[发明专利]IKZF2

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一类IKZF₂降解剂及包含其的药物组合物和用途。具体而言，该类IKZF₂降解剂具有如式(I)所示的结构，可用于预防、改善和/或治疗IKAROS家族锌指2(IKZF₂)相关疾病或障碍。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类用作IKAROS家族锌指2(IKZF₂)降解剂的化合物，包含该化合物的药物组合物，以及将该化合物或药物组合物用于预防、改善和/或治疗IKZF₂依赖性疾病或障碍的用途。

背景技术

IKZF₂又称Helios，属于IKZF转录因子家族成员，IKZF家族还包括IKZF₁、IKZF₃、IKZF₄和IKZF₅。该转录因子家族的特征是具有4个参与DNA结合的高度保守的N端C₂H₂锌指和2个C端C₂H₂锌指，是与其他家族成员发生同源和异源二聚体蛋白质相互作用所必需的。

研究表明，IKZF家族在T细胞发育和CD4⁺T细胞分化中起至关重要的作用。其中IKZF₂在T细胞中表达，特别是在FoxP3+Treg细胞亚群中表达。IKZF₂的强制表达可促进未成熟的CD4⁺T细胞分化为T辅助细胞2(Th2)或T滤泡辅助细胞(Tfh)，增强FoxP3+CD4⁺T细胞的免疫抑制功能。

同时，研究表明，IKZF₂在Treg中的过表达会增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF₂的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。研究还发现，IKZF₂与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，影响FoxP3表达，存在维持Treg细胞的抑制功能。

目前，CTLA-4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA-4经常引起T效应细胞的全身活化，导致过度毒性并严重限制其治疗性效用，如多达3/4的患者用抗PD-1和抗CTLA-4组合治疗后产生3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。

IKZF₂特异性降解剂有可能将增强的免疫应答仅仅限制在肿瘤内或肿瘤附近区域，从而为癌症治疗提供一类可能更耐受且毒性更小的治疗药物。

发明内容

本发明要解决的问题

本发明的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于癌症和相关疾病。在一方面，本发明的化合物具有良好的IKZF₂降解活性；在另一方面，本发明的化合物具有选择性的IKZF₂降解活性，如其中的一些化合物对IKZF₁低活性或无活性。本发明的化合物基于IKZF₂降解活性而在治疗癌症和其他疾病等方面具备有益性。例如，虽然不旨在受任何理论的束缚，但发明人认为通过降低肿瘤中Treg中IKZF₂的水平可以使个体免疫系统更有效地治疗疾病。总之，本发明提供了一类有用于预防、改善和/或治疗癌症和其他疾病的新颖的IKZF₂降解剂。

用于解决问题的方案

第一方面，本发明提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，

其中：