[发明专利]一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法

说明书

本发明提供一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法。利用二取代基甲烷(Ⅱ)和丙酮为原料，经缩合得到1,1,3,3‑四取代基‑2,2‑二甲基丙烷，然后和卤代试剂经卤代反应、环化反应、水解脱羧，得到卡龙酸(Ⅵ)；所得卡龙酸可经酸酐化反应得到卡龙酸酐。本发明方法所用原料价廉易得，操作安全简便，反应选择性高，副反应少，产品收率和纯度高，废水产生量少并易于处理，绿色环保，卡龙酸酐成本低，适合绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法，属于精细化工和医药技术领域。

背景技术

卡龙酸酐，化学名称为6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮，是一种重要的医药中间体；可用于制备口服丙型肝炎HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维和Nirmatrelvir,Nirmatrelvir是辉瑞公司新冠病毒治疗药物Paxlovid的主要成份，市场需求量大。

现有技术中已有关于卡龙酸酐和卡龙酸制备方法的报道，如：

中国专利文献CN102070575A采用甲基异丁烯基甲酮为起始物料，和(乙氧羰基甲基)二甲基硫叶立德环合、再利用次氯酸钠氧化、乙酸酐酸酐化3步反应得到卡龙酸酐，总收率67.7％，反应过程描述为以下合成路线1。

该合成路线1所用原料(乙氧羰基甲基)二甲基硫叶立德价格高，环合时副产二甲硫醚极具臭味，操作环境差；次氯酸钠氧化产生大量废水，环保性差；目标产物收率偏低。原料成本价格高和环保性差等导致该合成路线1不适合工业化生产。

中国专利文献CN102391228A以菊酸乙酯或二氯菊酸乙酯，经臭氧或高锰酸钾氧化得到卡龙酸，再经乙酸酐酸酐化得到卡龙酸酐，总收率65.5％，反应过程描述为以下合成路线2。

该合成路线2所用原料菊酸乙酯或二氯菊酸乙酯价格高，目标产物收率偏低，不适合工业化生产。

中国专利文献CN104151279A以3-蒈烯为原料，经高锰酸钾氧化得到卡龙酸，再经酸酐化制备卡龙酸酐，总收率40-45％，产品纯度90-93％，反应过程描述为以下合成路线3。

该合成路线3总收率低，产品纯度低，需要纯化后才能用于医药制备；同时使用大量高锰酸钾作为氧化剂，操作危险并产生大量含锰残渣，造成环境污染。

中国专利文献CN104163759A利用异戊烯醇乙酸酯为起始物料，和重氮乙酸乙酯环合生成三元环关键中间体，然后水解、氧化得到卡龙酸，再酸酐化得到卡龙酸酐，总收率17.1％，反应过程描述为以下合成路线4。

该合成路线4总收率低，所用原料重氮基乙酸乙酯价格高；其制备过程涉及重氮化反应，操作安全性差，不适于工业化生产。

综上所述，现有卡龙酸酐和卡龙酸的制备方法存在原料价格高、环保性差、操作安全性差、产品收率低、不利于工业化等弊端，因此，研究一种卡龙酸酐的绿色安全、低成本、高收率和高纯度、利于工业化的制备工艺，对于提高卡龙酸酐的市场供给量、满足Nirmatrelvir的生产需求和抗击新冠病毒的危害具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作安全简便，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，副反应少，产品收率和纯度高，适于绿色工业化生产。

术语说明：

式Ⅱ化合物：二取代基甲烷；

式Ⅲ化合物：1,1,3,3-四取代基-2,2-二甲基丙烷；