[发明专利]聚乙二醇脂质及其应用

说明书

本发明提供了一种新型聚乙二醇脂质及其应用，该脂质不含有在体内可断裂键，可以更稳定的将生物活性物质递送至靶细胞或器官。另外，所述的新型聚乙二醇脂质在特定pH环境下可带有正电荷，更易于与生物活性物质形成稳定的颗粒,使生物活性物质在靶细胞或器官内发挥作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种聚乙二醇脂质化合物以及在生物活性物质递送中的应用。

背景技术

近年来随着生物技术进步，基因治疗药物得到了快速的发展，给生物药物领域带来了巨大的发展前景。美国Alnylam公司采用RNAi技术研发了系列基因药物并成功的上市了四种RNAi药物：Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)、Oxlumo(lumasiran)和Leavio(inclisiran)，其中Leavio(inclisiran)是治疗高血脂症的生物药物，该药的成功上市将基因治疗药物从传统的治疗罕见性遗传病的领域拓宽到治疗大众病领域，为RNAi药物带来了新的机遇。

核酸类药物由于其本身的性质，如负电性、易于被核酸酶所降解等导致其不能有效的透过细胞膜进入细胞并且在体内很快就被降解掉，所以需要很好的递送系统将核酸稳定的递送至靶位置并起效。mRNA和siRNA开发的共同难点就是如何将其有效地递送到靶部位的细胞中去。在递送过程中，还需要考虑如何避免被快速清除、避免被核酸酶降解、改善内吞后逃逸等。

目前递送核酸的系统多采用不同种类的脂质体递送方式，例如脂质纳米颗粒LNP(lipid nanoparticle)、GalNac、LPP(lipopolyplexes)等。LNP一般由四种脂质通过一定的比例制备而成，通常这四种脂质包含阳离子脂质、中性脂质、甾类脂质和聚合物缀合脂质，其中聚合物缀合脂质指的是聚乙二醇脂质。LNP的制备过程相对来说比较复杂，简单来说包括脂质纳米颗粒的制备、RNA的包裹培育、透析、冷冻干燥等过程。

聚乙二醇（PEG）脂质已经被广泛报道，例如，专利文献CN106795096A 、WO2005026372A1、WO2020061295A1、CN102665685A、US20210154148A1、WO2012099755A1等均公开了聚乙二醇脂质化合物及应用脂质制备得到脂质纳米颗粒或脂质混合物，用于将生物活性物质递送至体内。

专利文献US20200197510A1公开了呼吸道病毒核糖核酸疫苗和组合疫苗，以及使用疫苗和包含疫苗的组合物的方法。

专利文献CN102068701A公开了可断裂聚乙二醇脂质衍生物在制备减轻或避免加速血液清除PEG化制剂中的应用。

然而，包括如上所述文献公开的现有聚乙二醇脂质，例如PEG-DMG、ALC-0159（M-DTDAM），其结构中均含有在体内会断裂的连接键，在体内具有不稳定性，从而影响生物活性物质递送效率。

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种新型聚乙二醇脂质,该脂质不含有在体内可断裂键（例如酯键、酰胺键等），可以更稳定的将生物活性物质递送至靶细胞或器官。另外，所述的新型聚乙二醇脂质在特定pH环境下可带有正电荷，更易于与生物活性物质形成稳定的颗粒,使生物活性物质在靶细胞或器官内发挥作用。

本发明第一方面提供一种聚乙二醇脂质，所述的聚乙二醇脂质具有如下式I结构：

其中，R₁和R₂为相同或不同的长链烃基，优选的，所述的长链烃基含有8-25个碳原子；

PEG为聚乙二醇链；

L₁、L₂和L₃不存在或为在体内不可断裂的连接子。