[发明专利]一种注射用伏立康唑的制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用伏立康唑的制备方法，属于制药技术领域。本发明采用搅拌桨搅拌的方式，通过控制搅拌桨搅拌的频率，使得混合液流动性加快，药液在瞬间达到均一状态，实现羟丙基倍他环糊精对伏立康唑的稳定、均匀包覆；同时，由于采用搅拌桨搅拌的方式，在氢氧化钠溶液调节pH值过程中，氢氧化钠溶液加入至伏立康唑‑羟丙基倍他环糊精‑甘露醇溶液中瞬间即被均匀分散，避免了pH值的局部过高导致伏立康唑的分解，从而提高药物中有效成分稳定性。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种注射用伏立康唑的制备方法。

背景技术

伏立康唑是一种新型的第3代三唑类广谱抗真菌药物，与氟康唑相比，具有抗菌谱更广，抗菌效力更强的特点，其制剂在临床上广泛应用于治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药白念珠菌引起的严重侵袭性感染以及有放线菌和镰刀菌引起的严重感染。

伏立康唑在水中的溶解度为0.2mg/mL(pH＝3)，并且不稳定，其水解逆羟醛产物会重组为一种不活泼的对映体。鉴于伏立康唑在水中的溶解度较低、稳定性差，在制备成冻干粉针剂时如何有效地增加伏立康唑在水中的溶解度以及维持药物的稳定性是十分关键。

现有技术中，提高伏立康唑在水中的溶解度和稳定性的制备方法是利用环糊精衍生物与伏立康唑形成包合物，从而提高其稳定性。羟丙基倍他环糊精由于相对表面活性和溶血活性比较低，且对肌肉没有刺激性，是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂，可以提高药物难容性药物的水溶性，增加药物稳定性，可以用于注射用伏立康唑的制备。

目前，现有的注射用伏立康唑制备方法是将盐酸溶解的伏立康唑与羟丙基倍他环糊精、赋形剂磁力搅拌混合，再加入氢氧化钠溶液调节药液的pH值。但是，磁力搅拌混合形成的伏立康唑-羟丙基倍他环糊精包合物并不均匀稳定。由于伏立康唑遇碱不稳定，如果包合不均匀稳定的话，在调节药液的pH值的过程中未被包覆的伏立康唑遇碱分解，导致注射用伏立康唑存在有效成分低、杂质含量高。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种注射用伏立康唑的制备方法。本发明的制备方法能够得到包合效果好、稳定性高的注射用伏立康唑。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种注射用伏立康唑的制备方法，包括以下步骤：

(1)在搅拌桨搅拌的条件下，将羟丙基倍他环糊精溶于注射用水，得到羟丙基倍他环糊精水溶液；所述羟丙基倍他环糊精水溶液的质量浓度为10.47～27.18％；

(2)在搅拌桨的搅拌条件下，将盐酸溶液与伏立康唑混合，得到伏立康唑的盐酸溶液；

(3)在搅拌桨搅拌的条件下，将伏立康唑的盐酸溶液加入到所述羟丙基倍他环糊精水溶液中，得到伏立康唑-羟丙基倍他环糊精溶液；

(4)在搅拌桨搅拌的条件下，将甘露醇与所述伏立康唑-羟丙基倍他环糊精溶液混合，至溶解完全，得到伏立康唑-羟丙基倍他环糊精-甘露醇溶液；

(5)在搅拌桨搅拌的条件下，将氢氧化钠溶液加入到伏立康唑-羟丙基倍他环糊精-甘露醇溶液中，调节伏立康唑-羟丙基倍他环糊精-甘露醇溶液的pH值为5.0～6.0，得到混合药液；

(6)对所述混合药液依次进行补足注射用水、除菌过滤、灌装和冷冻干燥，得到注射用伏立康唑；

所述步骤(1)、(2)之间没有时间顺序的限制；

所述步骤(1)～(5)中的搅拌桨搅拌的频率独立为20～30Hz。

优选的，以1000支计，所述注射用伏立康唑的制备原料包括以下质量份的组分：

所述盐酸溶液的浓度为1～3mol/L；