[发明专利]使用脂氧素、消退素及其类似物稳定动脉粥状硬化斑块的方法

说明书

本发明提供使用LXA4，消退素E1或其类似物增加斑块稳定性的方法。还提供了使用LXA4，消退素E1或其类似物治疗或预防从增加的斑块稳定中受益的动脉疾病的方法。

本申请是2016年3月18日递交的申请号为201680016533.6，发明名称为“使用脂氧素、消退素及其类似物稳定动脉粥状硬化斑块的方法”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月18日递交的美国临时申请第62/134,894号的优先权，该申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。

背景技术

动脉粥样硬化是一种慢性的、脂蛋白驱动的炎症性疾病，由于病变或者粥样硬化斑块的发展而导致管腔狭窄(Ross(1999)N Engl.J.Med.340:115-126)。这种疾病导致的斑块通常分为稳定斑块和不稳定斑块两大类，每一类都有明显的生物学和形态学特征。稳定的动脉粥样硬化斑块的特征是大量的细胞外基质(ECM)和平滑肌细胞，而不稳定的或所谓的易损斑块主要由巨噬细胞和泡沫细胞组成，由少量的ECM覆盖。当这种薄薄的ECM层(通常称为纤维帽)破裂时，动脉管腔内形成血栓(即血凝块)，可导致动脉完全闭塞，或导致下游血管的闭塞(Finn et al.(2010)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.30(7):1282-92；Bentzon et al.(2014)Circ.Res.6:1852-1866)。这种斑块的发展和破裂可能突然导致危及生命的冠状动脉血栓形成，表现为急性心肌梗死或心脏病发作。动脉粥样硬化斑块常常导致血栓的沉淀，沉淀的血栓阻碍血液流向心脏、大脑或下肢，从而分别导致冠心病、缺血性中风或外周血管疾病。

参与斑块侵蚀过程的机制虽然仍是未知的，但是有动物研究和人类遗传学研究的证据表明，白三烯和脂氧合酶(白三烯合成所需的酶)促炎症性通路在动脉粥样硬化中起重要作用，并可能在易损斑块的发展中也起到重要作用(Dwyer et al.(2004)N.Engl.J.Med.350:29-37；Zhou et al.(2010)Cardiology 115:221-228)。在存在炎症的生物过程中，宿主炎症性反应的早期作用随后被更特异的炎症分解机制所取代。对于抗炎症性脂类介质(例如脂氧素和消退素)对粥状动脉硬化症的影响的了解很少。近年来牙周病发病样式强调这些逆调节分子(“关闭信号”)在控制炎症反应的幅度和持续时间方面的重要性(Van Dyke(2011)J.Clin.Periodontol.38(Suppl.11)119:125)。ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(n-3和n-6PUFA)是日常饮食来源提供的必需脂肪酸，并且发挥抗炎症性反应来限制由于其降血脂性能造成的炎症性级联反应。消退素(Resolvins)来自ω-3脂肪酸，EPA和DHA(分别是消退素E1和消退素D1)，而脂氧素来自ω-6脂肪酸花生四烯酸(AA)。消退素和保护素(也来源于DHA)的抗炎症性作用和前消散作用已经记载在一些炎症性疾病和包括牙周疾病的组织损伤的动物模型中(Serhan et al.(2003)J.Immunol.171:6856-6865；Hasturket al.(2006)FASEB J.20:401-403；Hasturk et al.(2007)J.Immunol.179:7021-7029)。

但是除了这些结果之外，很少内源性的拮抗剂(与炎症性过程或者免疫抑制的抑制剂不同)是已知的。与治疗或者预防动脉疾病的根源起因并增加斑块稳定作用的方法不同，现有的治疗方法主要局限于手术过程(如，支架)来治疗。预防性策略和相关的治疗方案通常旨在降低胆固醇水平(即，使用他汀类药物)，因此，很有必要去识别能够增加易损动脉粥样硬化斑块稳定的药物和用于治疗并预防动脉疾病的方法，使用这种试剂增加斑块稳定性之后对所述动脉疾病有利。

发明内容