[发明专利]抗-CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途

说明书

本公开内容描述用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的抗‑CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的药物组合。

本申请是2016年5月25日提交的发明名称为“抗-CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途”、申请号为“201680030141.5”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本公开内容涉及用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的抗-CD19抗体和布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的药物组合。

背景技术

B细胞是在体液免疫应答中起重要作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，并且占循环淋巴池的5-15％。B细胞的主要功能是产生针对各种抗原的抗体，并且B细胞是适应性免疫系统的重要组分。

由于B细胞在调节免疫系统中的关键作用，它的失调与各种疾病如淋巴瘤和白血病相关。这些包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)。

NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(U.S.)，发病率估计为65,000/年，死亡率约为20,000(American Cancer Society,2006；和SEER Cancer StatisticsReview)。该疾病能够发生在所有年龄段，通常的发病始于40多岁的成年人，其发病率随着年龄的增长而增加。NHL的特征在于累积在淋巴结、血液、骨髓和脾脏中(尽管可能涉及任何主要器官)的淋巴细胞的克隆增殖。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织(WHO)肿瘤分类，其将NHL分成前体和成熟的B细胞或T细胞肿瘤。目前，对于进入临床试验而言，目前PDQ将NHL分为惰性(indolent)或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡性亚型、小淋巴细胞淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴组织)和边缘区；惰性包括约50％的新诊断的B细胞NHL患者。侵袭性NHL包括具有组织学诊断主要为弥漫性大B细胞(DLBL、DLBCL或DLCL)(所有新诊断的患者中有40％具有弥漫性大细胞)、伯基特氏(Burkitt’s)细胞和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度可变的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性NHL被认为是不可治愈的疾病。患者最初对化疗或抗体疗法作出应答，大多数患者会复发。迄今为止的研究并没有显示出早期干预对生存率的改善。在无症状的患者中，“观察和等待”是可以接受的，直到患者出现症状或疾病进展似乎正在加速。随着时间的推移，这种疾病可能转化为一种更具侵袭性的组织学。中位生存期为8至10年，惰性患者在其疾病治疗阶段通常接受3次或更多次治疗。有症状的惰性NHL患者的初步治疗历来是联合化疗。最常用的药剂包括：环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)。约70％至80％的患者将对其初始化疗作出应答，缓解期的持续时间约为2-3年。最终大多数患者复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗的发现和临床应用已在应答和存活率方面提供显著的的改善。目前对于大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP(R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP(R-CVP)。干扰素被批准与烷化剂组合用于NHL的初始治疗，但是在美国使用有限。利妥昔单抗疗法已经显示在几种类型的NHL中是有效的，并且目前将其批准用于惰性(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)的一线治疗。然而，抗-CD20单克隆抗体(mAb)存在显著的局限性，包括初级抵抗力(在复发性惰性患者中50％应答)、获得性抵抗力(对于再治疗50％应答率)、罕见的完全应答(在复发人群中2％完全应答率)、以及持续的复发模式。最后，许多B细胞不表达CD20，因此许多B细胞病症不能用抗-CD20抗体疗法进行治疗。