[发明专利]包载吲哚菁绿与紫杉醇双响应聚合物胶束的制备方法

说明书

本发明提供一种包载吲哚菁绿与紫杉醇双响应聚合物胶束的制备方法，该方法首先以氨基‑聚乙二醇‑二硫键‑聚己内酯、2，3二甲基马来酸酐为原料；获得淡黄色聚合物；然后经透析法得到无色透明球形聚合物胶束；最后通过亲疏水相互作用将紫杉醇和吲哚菁绿负载到聚合物胶束中，得到双响应聚合物胶束溶液。该方法操作简单、安全性高，反应条件温和、反应过程可控；同时，该方法制备得到的吲哚菁绿与紫杉醇聚合物胶束亲水性好、尺寸小，有利于在体内循环以及在病灶部位聚集、从而达到有效治疗的目的。

技术领域

本发明涉及纳米药物载体技术领域，具体涉及一种包载吲哚菁绿与紫杉醇双响应聚合物胶束的制备方法。

背景技术

光热疗法（PTT），指利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源（一般是近红外光）的照射下将光能转化为热能、引起癌细胞的热消融、从而杀死癌细胞的一种治疗方法；现有技术中通常将光热疗法认为是常规癌症治疗方法的有效补充。

吲哚菁绿（ICG，FDA批准用于临床的近红外成像探针）目前被广泛用作成像对比剂、以及用于肿瘤的光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）；然而，吲哚菁绿具有水溶液中不稳定、易聚合、循环半衰期短等明显缺点。紫杉醇，是一种天然抗癌药物，其分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗；紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制使其成为抗癌研究重点；然而，紫杉醇在高剂量下具有严重的毒副作用。

纳米药物载体能够有效地提髙化疗药物的溶解度、增强稳定性、延长循环时间、降低对正常细胞的毒副作用和増强抗肿瘤效果。然而，传统的纳米药物载体不可控且不完全的药物释放缺点，致使药物无法有效地在病灶部位富集，不仅降低药物的生物利用度，而且极容易增加病变细胞的耐药性。

近年来，研究人员通过研发具有特定刺激响应性的药物运载体系来进一步提高化疗药物的治疗效果；这些药物运载体系通过生理条件（如pH值、氧化还原性等）或者外部刺激（如光、超声等）来调控化疗药物的递送和释放。

pH值响应纳米载体是利用肿瘤内的pH值差异来设计具有pH值响应性的纳米药物载体；相较于血液和正常组织（pH 7.4），肿瘤的细胞外环境（pH 6.5）和核内体／溶酶体（pH4.5-6.5）呈现弱酸性；根据作用机理的不同，pH值响应纳米载体可分为两类：一是引入酸可裂解的化学键；二是结合具有质子化作用的官能团；前者将对酸不稳定的化学键引入到纳米载体的结构中，该化学键在呈酸性的肿瘤组织内发生断裂，使得纳米载体进入肿瘤细胞或者释放出负载物；目前，腙、硼酸酯、乙缩醛和酯键等已经广泛地用于各种纳米载体的制备中。同时，现有技术中也通过不同的方法制备了具有表面电荷反转功能的纳米载体，这些载体在肿瘤细胞外的弱酸性环境中发生表面电荷反转，导致肿瘤细胞对其进行特异性摄取。癌症细胞内的氧化还原性环境也经常被用于刺激响应性纳米载体的设计当；细胞内的谷胱甘肽（GSH）浓度要高于细胞外的，尤其是对于癌细胞而言；因此，通过细胞内的还原性试剂能够引发纳米药物载体的还原性响应、从而促使药物释放。