[发明专利]一类新型中介四苯基萘并卟吩衍生物及其在医药领域的应用

说明书

本发明涉及一类新型中介四苯基萘并卟吩衍生物及其在医药领域的应用。其中：A和Y独立地为CH₂、C＝O、C、N或O；R₁和R₂至少含一个极性基团，另一个可为氢、烷基、烷基羧酸、烷基醇、N杂或O杂的烷基或烷基醇或烷基羧酸、含羰基的烷基或烷基醇或烷基羧酸。当R₃为烷基、N杂或O杂的烷基、含羰基的烷基，R₄为氢、烷基羧酸、烷基醇、N杂或O杂的烷基羧酸或烷基醇、含羰基的烷基羧酸或烷基醇；或R₃为氢、烷基羧酸、烷基醇、含N杂或O杂的烷基羧酸或烷基醇、含羰基的烷基羧酸或烷基醇，R₄为烷基、N杂或O杂的烷基、含羰基的烷基。本发明涉及一类光动力效果好、光毒副作用小，可进行个性化治疗的中介四苯基萘并卟吩类化合物及其应用。

技术领域

本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类稳定性好、制备工艺简便、亲水性好、不易聚集、光动力效果优良、光毒副作用小、可进行个性化治疗的新型中介四苯基萘并卟吩衍生物及其应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是继传统的外科手术、化疗和放疗后一个正在蓬勃发展、对肿瘤的诊断和治疗极具前景的新手段。其原理是光敏剂静脉注入人体后，可在病灶(如恶性肿瘤)内选择性地聚集或潴留，待达到光敏剂的治疗浓度后，使用特定波长的光照射病灶部位，光敏剂受激发产生活性氧(如单线态氧)可杀伤肿瘤或其他病理性组织。

光敏剂、特定波长的光和氧分子是光动力治疗不可或缺的三个要素。光敏剂作为光动力治疗三个要素的核心，在整个光动力治疗中起着主导作用。目前市场上使用的大部分光敏剂都是卟吩类四吡咯化合物。卟吩类光敏剂主要包括血红素衍生物(也称血卟啉衍生物)和四苯基卟吩衍生物。卟吩姆钠(光敏素Ⅱ)作为血红素衍生物，是最早应用于临床的光动力药物，具备显著的治疗效果，但该药物是由多个异构体组成的混合物，制备过程中各成分的含量难以控制，有些成分在皮肤中滞留时间长，耐受性差(国外医药-合成药、生化药、制剂分册,1998,19,32-34；世界临床药物,2018,39,285-288)，限制了其临床应用。2000年被美国FDA批准用于临床治疗视网膜黄斑变性的光敏药物维替泊芬(Verteporfin)也属于血红素衍生物，其最大吸收波长能达到689nm，穿透组织的能力是卟吩姆钠的两倍，能迅速的从体内清除；但其合成过程复杂，存在多个异构体，分离纯化困难且总收率低(中国新药杂志,2005,14,785-788；Aust.J.Chem.,2008,61,741-754)，极大的限制其临床应用。此外，2001年上市的用于治疗食道癌的光敏剂替莫泊芬(Temoporfin)，属于四苯基卟吩类衍生物，但存在酚羟基易被氧化、在水中溶解度较差、价格昂贵等缺点，其临床应用受到限制。2018年上市的光敏药物帕利泊芬具有较好的治疗前列腺癌效果，但其分子结构中含有重金属钯，毒性较大。因此，发现高效、安全、成药性好的光敏新药依然是全世界科学家面临的巨大挑战，具有重要的科学意义与临床应用价值。

中介四苯基萘并卟吩是一类结构新颖的卟吩类化合物，相比传统的卟吩类化合物，因其四吡咯结构中并了四个萘环，拥有更加优秀的光学性质，更有潜力发展性能优良的光敏药物。目前仅有少量学者开展了相关研究。Vinogradov等以2,3-萘二酰亚胺和苯乙酸为原料合成了四苯基萘并卟吩(化合物1)，用于体内成像，并对部分衍生物申请了专利保护(US6362175B1)，如中介位为苯甲酸、苯甲酰氨基酸、苯甲酸聚乙二醇酯等。该团队在2003年制备了5,10,15,20-四[(4-甲氧羰基)苯基]萘并卟吩(化合物2)(J.Org.Chem.,2003,68,7517-7520.)，其溶解度较差，且未对化合物进一步衍生化，也未开展光动力治疗作用研究。Daisuke等在2004年合成并保护了中介四苯基萘并卟吩类化合物(化合物3)，应用于场效应晶体管(WO2004087836)。