[发明专利]一种硝呋太尔的制备方法

说明书

本发明公开了一种硝呋太尔的制备方法，以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成反应，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，再与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，得到N‑(甲酸叔丁酯基‑氨基)‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮，再与5‑硝基糠醛进行缩合反应，得到硝呋太尔。本发明制备得到的硝呋太尔的收率和纯度较高，且制备过程绿色、无污染，同时解决二氧化碳废气污染问题，并且解决现有硝呋太尔合成工艺存在的不足，如环境污染、安全隐患、原料浪费等。

技术领域

本发明涉及一种硝呋太尔的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

硝呋太尔，又名呋喃疏唑酮，分子式为C₁₀H₁₁N₃O₅S，化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糠叉)氨基]-2-恶唑烷酮，是一种光谱抗菌素，可用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染，消化道阿米巴病及贾第虫病。

早期的硝呋太尔的合成路线如比利时专利Belg pat.635608(1963)，CA61:16069c，以及法国专利Fr.M 4544(1966)，CA66:59221a，两者以环氧氯丙烷为起始原料合成硝呋太尔，反应过程中使用了甲硫醇或甲硫醇钠，为提高环氧氯丙烷转化率，往往会使用过量的水合肼，近期的如中国专利CN108084174B也报道了以环氧氯丙烷为起始原料制备硝呋太尔的路线，这样合成路线存在不足：1)甲硫醇或甲硫醇钠味道恶臭，污染环境，2)在甲醇钠/甲醇体系环境中会使用金属钠，存在巨大的安全隐患，极易造成燃烧爆炸，3)使用过量的水合肼对环境造成污染，过量使用，原料成本较高；另外，也有一些绿色合成硝呋太尔的路线，如中国专利CN102863434B，以环氧丙甲硫醚为起始原料合成硝呋太尔，但是以环氧丙甲硫醚计算，硝呋太尔的收率为65～70％，收率较低，反应原料利用率低，会使生产成本也高。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种硝呋太尔的制备方法，以环氧丙基甲硫醚为起始原料，先与二氧化碳进行合成反应生成甲硫基甲基碳酸乙烯酯，再与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，后5-硝基糠醛参与缩合反应制得的硝呋太尔，该硝呋太尔的收率和纯度较高，且制备过程绿色环保，同时解决二氧化碳废气污染问题，并且解决上述现有技术存在的问题，提高社会、经济效益。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种硝呋太尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成反应，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，反应过程为：

(2)甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程为：

(3)N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与5-硝基糠醛进行缩合反应，得到硝呋太尔，反应过程为：

本发明硝呋太尔的制备方法的具体步骤如下：

S1、以环氧丙基甲硫醚为起始原料，加入负载型羟基离子液体催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在一定压力内，微波加热进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至6℃，液体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯；

S2、向步骤S1中的甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，先加入三氯化铟催化剂，再加入肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波加热回流，进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；

S3、向步骤S2中补充三氯化铟催化剂，再加入5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波低温加热，有析出黄色固体，反应完成后过滤，得到硝呋太尔；