[发明专利]一种四氮唑类化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种四氮唑类化合物及其应用，所述四氮唑类化合物的结构式I所示：其中Ar¹选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的杂环，Y选自C、O或N中任意一种，Z选自卤素；环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C3‑C7脂肪环。本发明提供的四氮唑类化合物能够有效抑制雄激素受体，抑制效果好，具备潜在的前列腺癌治疗效果。

技术领域

本发明属于药化领域，具体涉及一种四氮唑类化合物及其应用，尤其涉及一种活性高的四氮唑类化合物及其应用。

背景技术

前列腺癌(PCa)是男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素受体(AR)是核受体家族的成员，在PCa的发展中起着关键作用。PCa是一种涉及雄激素过多和AR介导的信号通路过度表达的病症，PCa细胞的增殖和存活严重依赖于AR信号。因此，AR已成为治疗PCa的主要治疗靶点，手术或化学阉割的雄激素剥夺疗法是标准治疗方法，大多数患者会得到缓解。不幸的是，这种疾病通常会发展到无法治愈的阶段，称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，而AR持续或重新激活的信号通路加重了病情发展。大多数患者最初受益于第二代疗法，如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺，但最终会对它们产生二次耐药。因此，需要新的治疗策略来对抗AR信号通路。

CN111655249A公开了一种雄激素受体信号传导途径的抑制剂和p38抑制剂的药物组合，其用于治疗个体中的前列腺癌，其中前列腺肿瘤细胞表达AR-V7变体雄激素受体蛋白，或用于预防在通过雄激素受体信号传导途径的抑制剂治疗的患有前列腺癌的患者中抵抗性的发生。该发明进一步涉及一种药物组合物，其包含恩杂鲁胺、阿比特龙或阿帕鲁胺和选自LY2228820和ARRY-614的p38抑制剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。该发明还涉及p38抑制剂用于恢复在用雄激素受体信号传导途径的抑制剂治疗后已获得对雄激素剥夺疗法(ADT)的抵抗性的患有前列腺癌的患者的对雄激素剥夺疗法(ADT)的敏感性的用途，其中前列腺肿瘤细胞表达AR-V7变体雄激素受体蛋白。

CN110327465A公开了一种复方抗前列腺癌药物，所述的药物由多甲氧基黄酮类药物和雄激素受体抑制剂药物组成。多甲氧基黄酮类药物和雄激素受体抑制剂药物的质量比为1：1。其中，所述的多甲氧基黄酮类药物为川陈皮素，所述的雄激素受体抑制剂药物为比卡鲁胺。本发明提供通过将多甲氧基黄酮类药物和雄激素受体抑制剂类抗癌药联合使用，药效明显优于单独用药，对抑制前列腺癌和阻止前列腺癌向恶性发展具有良好的抑制效果；本发明提供的药物使用剂量低，降低单独用药的浓度，从而减少药物的毒副作用，减少对人体的伤害；通过混合使用进一步减小了患者的经济负担，并起到比单独使用更好的效果。

由于目前患者接受第二代疗法后最终导致二次耐药，影响后续治疗。因此，如何提供一种全新的AR信号通路抑制剂，成为了亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种四氮唑类化合物及其应用，尤其提供一种活性高的四氮唑类化合物及其应用。本发明提供的四氮唑类化合物能够有效抑制雄激素受体，抑制效果好，具备潜在的前列腺癌治疗效果。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种四氮唑类化合物，所述四氮唑类化合物的结构如式I所示：

其中Ar¹选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的C4-C7的杂环，Ar²选自中任意一种。

Y选自C、O或N中任意一种，Z选自卤素。

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的C4-C7的杂环、取代或未取代的C3-C7脂肪环。

所述卤素选自氟、氯、溴或碘中任意一种。

所述杂环选自噻吩、吡啶或吡唑中任意一种。