[发明专利]淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用

说明书

本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用。本申请提供了淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法，包括：步骤1、将氨基改性海藻酸钠、双醛淀粉和溶剂混合，得到分散相；步骤2、通过反相悬浮聚合法，将所述分散相滴入连续相中反应，得到淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球；其中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，得到氨基改性海藻酸钠。本申请提供了淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用，能作为高效载药释药的可生物降解栓塞微球，有效提高了海藻酸钠微球载药量、包封率、促凝血活性并改善现有海藻酸钠微球的力学异质性。

技术领域

本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用。

背景技术

肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)在肝细胞癌的治疗中占有重要地位，是最常见的肝癌非手术治疗方法之一；尤其是对于中晚期患者，TACE已成为不二选择。TACE是通过导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，注入栓塞剂及化疗药物。栓塞微球作为一种新型的药物递送、栓塞系统，通过吸附化疗药物的方式经动脉栓塞至病变部位，从而缓慢释放药物，抑制/杀死肿瘤细胞/组织。

根据原料的降解性，栓塞微球可分为可生物降解微球和不可生物降解微球。在TACE中使用不可降解微球将导致不可逆的永久栓塞和局部缺血，从而导致栓塞后综合症，出现因组织缺血坏死引起的恶心、呕吐、局部疼痛、发热等症状，而临时栓塞导致的并发症较轻。相比而言，可生物降解微球除有可靠的栓塞作用外，还可以在降解过程中，体积不断缩小，可进入更小的血管进一步阻断血流。

海藻酸钠微球是目前国内唯一一种临床使用的可生物降解微球。海藻酸盐分子链上有大量羧基，可通过静电相互作用来吸附带正电的化疗药物；海藻酸盐与二价阳离子，如Ca²⁺、Ba²⁺等接触时会形成网状结构瞬间凝胶化，但离子交联反应迅速，导致微球的交联密度不均一，微球表层的交联密度最高，微球表面与内部的力学异质性较大，微球降解行为难以控制。

淀粉也被广泛研究作为栓塞微球的原料，淀粉微球可在血流中的血清淀粉酶作用下逐渐降解，栓塞时间可调，且具有高效低毒、无免疫原性以及定向缓释输送系统等多种优势。西南交通大学杨延慧制备了海藻酸钠/淀粉微球，通过掺杂淀粉来提高海藻酸钠微球的载药量，但仅仅将海藻酸钠溶液和淀粉溶液物理混合后进行离子交联，淀粉与微球的结合并不紧密且依然存在离子交联的弊端。

发明内容

本申请提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用，能作为高效载药释药的可生物降解栓塞微球，有效提高了海藻酸钠微球载药量、包封率、促凝血活性并改善现有海藻酸钠微球的力学异质性。

本申请第一方面提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法，包括：

步骤1、将氨基改性海藻酸钠、双醛淀粉和溶剂混合，得到分散相；

步骤2、通过反相悬浮聚合法，将所述分散相滴入连续相中反应，得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球；

其中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，得到氨基改性海藻酸钠。

具体的，所述淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法中的溶剂为水，如去离子水或/和纯水。

另一实施例中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法具体包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。

另一实施例中，所述双酰肼化合物选自碳酰肼、己二酸二酰肼和癸二酸二酰肼中的一种或多种。