[发明专利]β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明涉及抗肿瘤药物研发与应用技术领域，具体涉及一种β‑五没食子酰葡萄糖(PGG)在抗肿瘤中的应用，肿瘤为具有PALB2‑BRCA2结合特性的肿瘤细胞。PGG与PALB2具有较高的亲和力，在细胞和动物水平上具有良好的生物学活性，可以通过抑制PALB2‑BRCA2相互作用，阻断DNA同源重组修复途径，从而增强了肿瘤细胞对PARP(Poly(ADP‑ribose)polymerase)抑制剂和放疗的敏感性。PGG可以透过血脑屏障，无明显毒副作用。PGG与PARP抑制剂或放疗联用能够有效用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌和脑胶质瘤等癌症，作为天然产物开发前景广阔。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物研发与应用技术领域，具体涉及一种β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用。

背景技术

DNA双链断裂(Double-strand breaks，DSBs)是真核细胞最严重的DNA损伤类型，主要依赖同源重组(Homologous recombinant，HR)途径进行修复。BRCA1/2(Breast cancersusceptibility gene 1/2)、PALB2(Partner and localizer of BRCA2)是该修复通路中的关键因子。在HR过程中，PALB2在BRCA1和BRCA2之间起着重要的桥梁作用，促进RAD51重组酶向DNA损伤位点的募集并将其组装成核丝以启动DSBs修复。Human PALB2基因位于16号染色体短臂(16p12.2)，包含13个外显子，编码的PALB2蛋白包含1186个氨基酸残基，分子量为131kDa，主要作为连接BRCA复合体(BRCA1-PALB2-BRCA2-RAD51)的桥接分子，并促进RAD51的功能，同时可与多个同源重组相关蛋白结合，在DNA损伤修复过程中发挥着重要作用。PALB2在HR中的作用已经被证明涉及到多个蛋白质结构域，其中WD40结构域位于PALB2 C末端，为带有七个叶片的WD40型β螺旋桨结构。该结构域参与和BRCA2的相互作用。WD40结构域任一核苷酸变化都可能干扰PALB2-BRCA2相互作用，影响其HR修复功能。

最近PARP抑制剂利用合成致死的原理可以选择性的杀死HR修复缺陷的肿瘤细胞，全球共已经批准了六款PARPi用于治疗HR缺陷的肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌等)。如何增加PARP抑制剂的效果以及扩大其使用范围，已经成为现在的研究热点。Oliver等人解析了BRCA2肽段(21-39aa)与PALB2 WD40结构域的共晶结构。结构数据显示PALB2 WD40与BRCA2结合区域存在适合小分子结合的疏水口袋，暗示针对该口袋可以通过筛选小分子阻断PALB2-BRCA2的蛋白蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)，这样可以联合PAPR抑制剂杀伤多种肿瘤细胞。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用。

本发明提供了一种β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用，其中，肿瘤为具有PALB2-BRCA2结合特性的肿瘤细胞。

在本发明提供的β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，β-五没食子酰葡萄糖通过抑制PALB2-BRCA2相互作用，阻断DNA同源重组修复途径发挥抗肿瘤作用。

在本发明提供的β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌以及脑胶质瘤中的至少一种。

在本发明提供的β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，应用包括利用β-五没食子酰葡萄糖制备抗肿瘤药物。

在本发明提供的β-五没食子酰葡萄糖在抗肿瘤中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，应用为将β-五没食子酰葡萄糖作为活性成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制备成适于人或动物适用的任何剂型的抗肿瘤药物。