[发明专利]一种奥司他韦的制备方法

说明书

本发明提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)‑5‑(戊烷‑3‑基氧基)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚‑3‑羧酸乙酯为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物，再经脱除保护基、乙酰化、氮丙啶开环，最后脱除保护基制得奥司他韦。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种奥司他韦的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦是由美国吉利德科学公司和瑞士罗氏制药公司研发的一款高效的、高选择性的神经氨酸酶抑制剂，于1999年在美国和瑞士首次上市，2004年在我国上市，商品名为Tamiflu(达菲)。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等又神经氨酸酶引起的疾病。截至目前，奥司他韦是公认的最有效的抗禽流感药物。因此，它的合成非常重要。

奥司他韦化学名为：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构如下所示：

关于奥司他韦的制备方法有许多的文献和专利报道，但是大多数路线使用了昂贵的试剂，生产成本较高。目前，主流的路线是以(-)-莽草酸为原料制备奥司他韦关键中间体(式Ⅱ化合物)，再由式Ⅱ化合物进行多步反应制备得到奥司他韦。

根据文献和专利报道，由式Ⅱ化合物进行多步骤反应制备得到奥司他韦主要有三条如下的工艺路线:

路线一(专利US5763483、文献Journal of Organic Chemistry 1998，63，4545-4550)为叠氮化钠开环路线，但使用剧毒易爆的叠氮化钠会增加生产危险性，且收率较低。其合成路线如下：

路线二(专利US6403824、文献Journal of Organic Chemistry 2001，66，2044-2051)为烯丙胺开环路线，整条路线使用两次烯丙胺及两次钯碳催化脱烯丙基制备奥司他韦，该方法需要使用昂贵的钯催化剂，成本较高，其合成路线如下：

路线三(文献Organic Process ResearchDevelopment 2004，8，86-91)为叔丁胺、双烯丙基胺开环路线，用醋酸钯脱除烯丙基制备奥司他韦，该方法同样使用昂贵的钯催化剂，而且反应条件较为苛刻，生产成本较高，其合成路线如下：

现有的制备奥司他韦工艺路线均存在反应条件苛刻、生产成本较高、安全性较差等各种弊端，因此开发一种简便有效、低成本、高收率、环境友好的奥司他韦合成路线具有重要的科学研究意义和实用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物(IV)，再经脱除保护基、乙酰化、氮丙啶开环，最后脱除保护基制得奥司他韦。

奥司他韦的制备方法包括如下步骤：

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种奥司他韦的制备方法，按照如下步骤进行：

步骤A：(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)与对甲氧基苄胺(PMBNH₂)在卤化镁和溶剂体系中进行开环反应，得到式Ⅲ化合物；