[发明专利]含N,N-二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料及其应用

说明书

本发明涉及一种含N,N‑二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料。本发明所述的含N,N‑二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料由N,N‑二甲基磺酰胺取代氢化吲哚与4,7‑二溴苯并噻二唑通过Suzuki偶联反应得到。本发明所述的含N,N‑二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料具有优异的抗光漂白、斯托克斯位移大(Stokes shift)、光稳定性好、生物相容性优异、溶酶体靶向等特点，可应用于肿瘤细胞长效示踪。

技术领域

本发明涉及有机合成及生物成像领域，具体涉及一种含N,N-二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料及其生物应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命健康的主要宿敌之一，面对癌症发病率持续走高的严峻形势，提高癌症前期诊断效果，为后续癌症治疗提供指导已成为重大的社会关切。传统癌症诊断手段包括CT成像、MRI成像及X-射线成像等，其成像试剂存在与肿瘤亲和力差、设备昂贵、难以区分正常组织与肿瘤等缺陷，导致癌症治疗存在较大滞后性与副作用。相比于传统成像手段，荧光成像因其设备便宜、对比度高、高分辨率、选择性高、低毒副作用等优势受到广泛关注。荧光成像效果很大程度依赖于荧光染料的性质。

截止目前，有机染料、无机量子点、碳点、荧光蛋白、上转化纳米材料及聚合物纳米被相继开发(Small,2019,15,1901517.；Nano Lett.2018,18,1159.；Small.2017,13,1701582.)。然而，上述材料仍面临抗光漂白性能差、较小的斯托克斯位移、生物相容性等诸多技术瓶颈。例如无机材料生物降解性一直被大众所诟病，聚合物纳米材料制备复杂、重复性差，极大限制了其生物应用(Chem.Soc.Rev.2013,42,1236.)。

相比而言，有机荧光染料因其来源丰富、设计灵活、生物相容性高等优势成为最具临床应用前景的成像材料之一。目前吲哚菁绿、卟啉类荧光衍生物已通过美国药监局(FDA)批准用于临床。然而，传统吲哚菁绿、卟啉、方酸、香豆素、Bodipy类荧光染料仍存在难以合成与纯化、易光淬灭和光漂白等缺陷，导致肿瘤细胞长效示踪效果欠佳(Chem.Rev.2021,121,13454.)。苯并噻二唑类荧光染料具有荧光量子效率高、斯托克斯位移大、生物相容性好等优势，已成为荧光成像试剂开发的关键母核结构之一。中国专利CN202110868963.3报道了一种D-苯并噻二唑-TB(-D)衍生物，并将其应用于金属离子检测、光动力治疗及生物成像领域。然而制备复杂，同时在肿瘤细胞长效示踪应用时通常需用两亲性聚合物包裹成纳米离子增强其荧光量子效率及体内稳定性，导致制备工艺复杂、重复性差，限制其临床应用。

磺酰胺类化合物具有广泛的生物活性，主要用于抗癌症、抗炎症、抗细菌、抗病毒治疗等领域。同样，天然先导化合物阿魏酸类衍生物，具有抗肿瘤、抑制和清除氧自由基、抗菌、抗病毒、抗溃疡和解痉挛等多种重要的生物活性，且具有更高的稳定性和更好的溶解性，是具有新药研发潜力的一类化合物。中国专利CN 202110917224.9报道了一种苯磺酰胺化合物在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用，说明磺酰胺类基团具有优异的生物活性。近期研究人员将磺酰胺基团替换罗丹明类荧光染料结构的中的羧基，制备的新型荧光染料的水溶性、荧光量子效率、细胞亲和性均得到显著提升，可用于活细胞内免洗成像(Nat.Chem.2020,12,165.)。因此，其结构可改善传统荧光染料的亲水性、细胞亲和性等性能，有效提升荧光染料的生物成像前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种含N,N-二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料，通过以具有优异光学性质的苯并噻二唑为荧光母核，引入具有优异水溶性和生物活性的磺酰胺结构，设计合成一种含N,N-二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料，并将其应用于肿瘤细胞长效示踪。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含N,N-二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料，其结构式如式(I)所示：