[发明专利]具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用

说明书

本申请公开了具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用。采取芸薹生链格孢菌和青霉菌两株菌共培养的方式能够产生具有抗神经退行性改变活性的上述化合物，通过改变培养基及培养条件、混合培养比例等研究方法，尽可能挖掘微生物合成次生代谢产物的能力，在工艺可重复与可持续发展的基础上能进行放大培养。所述化合物对神经退行性改变疾病细胞均具有神经保护活性，且表现出比阳性药特丁基对苯二酚(TBHQ)更好的保护作用。

技术领域

本申请涉及医药技术领域，尤其涉及具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用。

背景技术

神经退行性疾病是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，出现功能障碍。神经退行性疾患在世界范围内影响许多人，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，其症状的严重与危害性对患者及其家人的生活质量造成了极大的影响。

临床上对神经退行性改变疾病的治疗主要包括手术治疗和化学药物治疗。手术治疗因术后疾病的复发率较高，因此限制了其在治疗神经退行性改变疾病中的广泛使用。在神经退行性改变疾病的药物治疗方面，目前已有的针对治疗阿尔兹海默症的药物仅能够延缓病理症状的加深，并不能有效逆转或者阻止疾病的发生过程，在长期服药后会产生不同程度的耐药性及不良反应，且在停药后容易出现病症复发；而治疗帕金森氏症的药物如左旋多巴(L-DOPA)在服用初期即可造成不同程度的腹胀和胃肠反应，长期服用左旋多巴容易产生造成如幻觉或是临床上不可预测的“开关现象”等副作用，较大的影响了患者的日常生活。因此，神经退行性改变疾病的药物治疗仍是临床上亟待解决的难题。

目前寻找抗神经退行性改变疾病的药物主要是从天然产物如动植物药中提取分离获得，其生长周期漫长且原料获取难度大，同时大量的原料需求容易造成不同程度的资源匮乏甚至导致枯竭。另外，由于产地差异、以及发生在不同季节的动植物药，其具有活性的次生代谢产物成分和含量截然不同，导致活性成分的获取难以重现。

自20世纪以来，科学家们对微生物进行了广泛的次生代谢产物研究，陆续发现了许多具有生物活性的小分子，包括萜类、黄酮类和生物碱等，而从中发现的二萜类化合物具有显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤和神经保护等活性。在自然环境下，不同微生物间拮抗及协同的现象非常普遍，相较于单一微生物的生物合成基因簇的沉默现象，共培养的微生物通过不同代谢酶或者代谢产物的协同下，能产生多样而又丰富的次生代谢产物。由此，采用共培养的方法，优化培养条件，对共培养真菌的发酵产物进行代谢产物及生物活性挖掘，对于开发治疗神经退行性改变疾病的新型药物具有极其重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本申请的目的在于提供了具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用，以在一定程度上解决上述技术问题之一。

第一方面，本申请实施例公开了具有抗神经退行性改变活性的化合物，所述化合物包括如和/或所示的化合物；或者所述化合物的立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。

在本申请实施例中，所述式I所示化合物包括如和/或所示的化合物；

所述式II所示化合物包括和/或所示的化合物。

第二方面，本申请实施例公开了一种抗神经退行性改变疾病的制剂，其特征在于，所述制剂包括第一方面所述的化合物，以及药学上可接受的辅料。

所述药学上接受的辅料包括稀释剂、载体和赋形剂中的至少一项。

“赋形剂”是指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免了相互作用，这种相互作用在施用于患者时会大大降低本发明化合物的功效，并且避免了会导致药物组合物不被药学上可接受的相互作用。另外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度以使其药学上可接受。