[发明专利]一种二氟甲基反应方法及其应用

说明书

本发明公开了一种二氟甲基反应方法及其应用，涉及药物制备技术领域。采用N杂环和其它胺类化合物和二氟甲基试剂，在光氧化还原催化条件下发生反应，完成C(spsupgt;3/supgt;)‑CFsubgt;2/subgt;H的构建；所述的光氧化还原催化条件下发生反应是在含有碱、光催化剂的溶剂中，波长为350nm至550nm光照条件下发生自由基交叉偶联反应，反应时间为10分钟到72小时。本发明实现了C(spsupgt;3/supgt;)自由基和二氟甲基自由基(·CFsubgt;2/subgt;H)的交叉偶联反应，籍此完成了C(spsupgt;3/supgt;)‑H的直接二氟甲基官能化反应构建C(spsupgt;3/supgt;)‑CFsubgt;2/subgt;H砌块，此方法可对范围广泛的1,4‑二氢喹喔啉酮的3‑位C进行二氟甲基官能化，具有绿色、环保、经济、便捷、高效和良好的官能团兼容性。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种二氟甲基反应方法及应用。

背景技术

二氟烷基是一个重要的结构基元，广泛应用于医药，农药和先进材料中。尤其是在药物的设计和发现中具有重要应用和意义，广泛的应用于药物发展中。二氟甲基(CF₂H)是羟甲基(CH₂OH)、巯基(SH)等基团的生物电子等排体；另外，作为影响药物的药理活性和与靶点亲和力的重要因素，药物分子与靶蛋白之间的氢键作用占有重要地位；作为氢键供体二氟甲基(CF₂H)相比于羟基(OH)和氨基(NH)等具有更好的亲脂性，可以改善药物分子的脂溶性，膜透性，生物利用度及其他药代动力学特性等。发展便捷高效的二氟甲基反应和方法，可以向生物活性分子或药物分子中选择性地引入二氟甲基,有助于研究药物结构与性质的相互关系,发现新的具有特殊理化性质和生物活性的优势先导化合物或候选药物分子，进而加快新药开发。在各种构建二氟甲基官能化分析的策略解决方案中，二氟甲基反应是最直接和最有效的方法。因此，过去二十年，各种二氟甲基试剂和相应的二氟甲基反应和方法得到了很大的发展。

尤其重要的是，C(sp³)-CF₂H砌块在药物化学和药物创制具有重要的意义和应用价值，可以作为脂肪醇(巯醇)的生物电子等排体。构建C(sp³)-CF₂H最便捷最理想的策略和方法就是C(sp³)-H键的活化直接二氟甲基官能化，可以便捷的对各种生物活分子进行后期的二氟甲基官能化修饰和改造。然而，直至今天，直接的C(sp³)-H二氟甲基官能化的实现方法甚少，相关研究主要集中在强碱条件下，使用各种二氟卡宾试剂，对高活化的具有一定酸性的脂肪族C-H键的二氟甲基化反应(Scheme 1)。这种方法具有各种缺点和不足，如仅适用于高活性的底物，需使用过量的二氟甲基试剂和强碱，不可避免的区域选择性等，很大程度上限制了其实际应用价值。

Scheme 1Electrophilic difluoromethylation ofactivated aliphatic-carbon acids

(活性脂肪碳酸的亲电而复甲基化)

2019年，美国Liu Wei教授团队报道了首例铜催化，在导向基团N-Cl酰氨基的辅助下实现了苄基的二氟甲基官能化(Scheme 2)。

Scheme 2Copper-catalyzed,chloroamide-directedbenzylic C-Hdifluoromethylation

(铜催化氯酰胺导向的苄基C-H键的二氟甲基化)

尽管该领域有了些许初步的研究进展和成果，但直接的C(sp³)-H键二氟甲基官能化实现的方法和路径研究受限，相关方法短缺。

发明内容