[发明专利]一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑N‑乙酰基‑α‑芳基乙胺衍生物的制备方法，向高压釜中加入N‑(1‑芳基乙烯基)乙酰胺衍生物、催化剂[Rh]/L^*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)‑N‑乙酰基‑α‑芳基乙胺衍生物。本发明方法具有较低的催化剂用量(TON高达100,000)、优异的对映选择性(ee值一般在99％以上)，底物适用性广等优点，且原料易得、操作简单，反应条件温和，易于工业化，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法。

背景技术

手性α-芳基烷基胺是一类合成生物活性分子的重要有机中间体，其光学结构的差异往往所产生的生物活性有着巨大的不同甚至完全相反的效果。此外，它还常常被作为手性拆分剂(如手性α-苯乙胺)及手性催化剂(如金鸡纳碱衍生的伯胺类化合物)以获取其他光学纯物质。因此，如何获取高光学纯度的手性α-芳基烷基胺衍生物一直是化学工作者主要研究目标。

早期，人们利用手性的天然氨基酸经多步脱酸、化学拆分及酶催化的动力学拆分来获得手性α-芳基烷基胺，但这些方法步骤繁琐且性价比低。在此期间，人们也在研究用C＝N键不对称氢化的方法来制备手性α-芳基烷基胺，开发了多种催化氢化体系，但原料席夫碱不稳定的特性却限制了该体系在工业生产中的应用。于是，人们也在研究烯酰胺的不对称催化氢，该过程同样能获得手性α-芳基烷基胺，且原料烯酰胺稳定易得。

1972年，Kagan报道了首例对烯酰胺的不对称氢化(Kagan,H.B.；etal.J.Am.Chem.Soc.1972,94,6429.)，该体系使用DIOP的铑配合物以44％的ee值得到了N-乙酰基取代的α-苯乙胺，自此之后烯酰胺作为一类重要的氢化底物被广泛研究，取得了一系列非常重要的成果。2002年，周其林教授(Zhou,Q.；et al.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2348-2350.)开发的螺二氢茚亚磷酰胺单齿配体配合金属Rh，在1MPa的氢气压力下将N-(1-芳基乙烯基)乙酰胺还原为手性的N-乙酰基-α-芳基乙胺，但其TON值较低，且对映选择性无法做到最优。到了近几年，Senanayake等人(Senanayake C.；et al.Org.Lett.2018,20(7),1725–1729.)开发的BABIPhos配体和谭斌教授(Tan,B.；et al.Nat.Catal.2019,2,504-513.)开发的轴手性EBINOL配体也存在上述的缺点。2020年，CN111018918A公开了一种能高效地催化合成高光学纯度N-乙酰基-α-芳基乙胺的催化剂，但反应需要在5.0MPa和50℃的条件下进行。虽然利用不对称氢化技术制备(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物有了长足的进展，但现已报道的催化剂仍存在上述部分问题，故急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法，适用于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级且具有较高纯度高对映选择性的(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物。

本发明采用的技术方案是：

一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L^*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L^*配位结合的催化剂[Rh]/L^*；