[发明专利]靶向ADORA2A受体的拮抗剂在制备治疗神经内分泌肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明提供了靶向ADORA2A受体的拮抗剂在制备治疗神经内分泌肿瘤药物中的用途。进一步的，所述的靶向ADORA2A受体的拮抗剂的结构式为：本发明还提供了ADORA2A作为靶点在筛选治疗神经内分泌肿瘤的药物中的用途。本发明发现拮抗剂SCH58261可特异性的抑制神经内分泌表型的LNCaP/AR+shRB1/TP53、LASCPC1细胞的增殖能力；而对前列腺腺癌表型细胞系VCaP、LNCaP/AR的细胞生长增殖没有影响。另外加上肿瘤模型与现有的应用相比，拮抗剂SCH58261在神经内分泌肿瘤的治疗作用更加特异，为临床上分子靶向化合物治疗提供新的思路与进展。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种ADORA2A拮抗剂，具体来说是靶向ADORA2A受体的拮抗剂在制备治疗神经内分泌肿瘤的药物中的用途。

背景技术

神经内分泌肿瘤是近10年才明确界定的一类恶性肿瘤，指光镜下不易区分，组织来源不易确切诊断，形态以小圆细胞为主的一类恶性肿瘤。神经内分泌肿瘤是极为恶性的一类肿瘤。在肺癌中神经内分泌肺癌约占所有肺癌的15％，具有异常高的增殖率、显著的早期转移倾向和预后不良的特征(Small cell lung cancer.Nat Rev Dis Primers 7，4(2021))。在前列腺癌症中的神经内分泌前列腺癌也是极致命的疾病，患者的生存期一般不超过一年。这类疾病对人类的生存健康构成了极大的威胁。

目前临床对此类疾病也没有较好的治疗手段，主要还是以外科手术为主，辅助放疗和铂类联合化疗及免疫治疗的结合等杀死原位肿瘤细胞及潜在的转移病灶。放化疗作用机制是借助细胞毒化合物以及放射线来抑制肿瘤细胞增殖从而达到杀死肿瘤细胞的目的。放、化疗手法由于其作用机制，对细胞增殖时期的正常细胞也有杀伤作用，因此毒副作用较大。相较于放化疗的低特异性，分子靶向化合物的诞生则为高效精准的靶向治疗肿瘤带来新生机。并且分子靶向化合物能够特异性作用于肿瘤细胞中异常激活的信号通路或生物学进程，与传统放、化疗相比更高效、副作用更小。那么寻找一种特异性靶向神经内分泌癌症的靶点和有效的靶向抑制药物显得十分重要。

ADORA2A(也称为A2AR)是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联受体(GPCR)超家族的一个成员。它是七次跨膜蛋白，使用腺苷作为首选的内源性激动剂，并优先与G蛋白的G(s)和G(olf)家族相互作用，以增加细胞内cAMP水平，激活细胞内信号转导途径，对外界的信号做出反应。目前的研究中ADORA2A在心脏节律和循环、脑和肾血流、免疫功能、疼痛调节和睡眠等生物功能中发挥着重要作用。另外也与炎症性疾病和神经退行性疾病等病理生理条件相关，ADORA2A可以抑制免疫细胞，从而保护组织免受炎症。ADORA2A也在大脑中表达，在调节谷氨酸和多巴胺释放方面发挥重要作用，是治疗失眠、疼痛、抑郁和帕金森病等疾病的潜在治疗靶点。拮抗剂SCH58261是强效、选择性、竞争性的ADORA2A受体的拮抗剂。在以往的研究报道中该拮抗剂的功能主要是靶向免疫细胞起到免疫调节的作用，也可以抑制肿瘤相关成纤维细胞CAF的生长。其作用的研究领域还比较窄。经过探索研究在本发明中发现该拮抗剂具有更好的针对神经内分泌肿瘤的治疗效果。

拮抗剂SCH58261的化学结构：

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了ADORA2A拮抗剂在制备治疗神经内分泌肿瘤的药物中的用途，所述的这种用途要解决现有技术对于治疗神经内分泌肿瘤的效果不佳的技术问题。

本发明提供了靶向ADORA2A受体的拮抗剂在制备治疗神经内分泌肿瘤的药物中的用途。

进一步的，所述的靶向ADORA2A受体的拮抗剂的结构式为：

本发明还提供了ADORA2A作为靶点在筛选治疗神经内分泌肿瘤的药物中的用途。