[发明专利]吲哚啉酮化合物的用途

说明书

本发明涉及吲哚啉酮化合物的用途。提供了一种组合用于制备用于在套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤中产生的淋巴细胞中诱导细胞凋亡的药物的用途，所述组合包含：来那度胺；和具有以下结构的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：

本申请是申请日为2017年07月26日、申请号为201780059006.8、发明名称为“吲哚啉酮化合物的用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

提供了使用吲哚啉酮衍生物用于治疗急性髓性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法和组合物。

背景技术

在十多年前，表征了存在于多种尤文肉瘤肿瘤家族(ESFT)中的EWS-FLI转录因子。治疗尤文肉瘤(在儿童和青少年中是第二常见的骨肿瘤)的进展已改善了患有局部肿瘤的患者的生存。然而，患有转移性肿瘤的患者仍然进展不佳，并且疗法带来了短期毒性和长期毒性。尤文肉瘤肿瘤家族(ESFT)的特征在于在致癌融合转录因子上产生EWS-FLI1的染色体易位，EWS-FLI1的持续表达被认为对ESFT细胞存活是至关重要的(Balamuth，NJ，Womer，RB，Lancet Oncology 11，184-192(2010))。ETS转录因子(例如FLI1和SPIB)在人淋巴瘤中反复失调(Bonetti等人，Blood 2013；Lenz等人，PNAS 2008)。小分子YK-4-279抑制EWS1-FLI1融合蛋白与RHA结合，导致尤文肉瘤细胞的生长停滞和细胞凋亡(Erkizan等人，Nat Med2009)，并且之前显示YK-4-279具有体外抗淋巴瘤活性(Chung等人，AACR 2015)。

体外研究和体内研究已经证明，抑制肿瘤蛋白EWS-FLI1与RNA解旋酶A(RHA)的结合导致ESFT细胞系增殖减少和肿瘤体积减小。EWS-FLI1缺乏酶活性，然而，RNA解旋酶A(RHA)和EWS-FLI1之间的蛋白质-蛋白质相互作用调节肿瘤发生，因此是维持肿瘤生长所必需的(Hyariye N Erkizan等人，Nature Medicine 15(7)750-756(2009))。干扰关键蛋白质相互作用的范例在治疗包括具有相似易位的肉瘤和具有MLL易位的白血病的疾病中可以是有用的((Helman LJ，Meltzer P.Mechanisms of sarcoma development，Nat Rev Cancer2003；3(9)：685-94)；以及Pui CH等人，N Engl J Med 2004；350(15)：1535-48)。此外，无序蛋白质基于其固有的生化特性，可以是优异的治疗靶标(Cheng Y，LeGall T，Oldfield CJ等人，Trends Biotechnol 2006；24(10)：435-42)。

发明内容

尽管多年来对针对EWS-FLI1的反义RNA和siRNA的体外和异种移植研究，但迄今为止，基于不充分的递送和稳定性，这些作为人体疗法都是不实用的。因此，需要改进的疗法以治疗疾病(例如ESFT)。

FLI-1是ETS家族转录因子的成员，该ETS家族转录因子在发育中的胚胎中通常是有活性的，但在出生后不是活性的。该转录因子家族中有29个成员，其中四个(FLI-1、ETV1、ETV4和ERG)与多种癌症有关。

靶向抑制FLI1、ETV1、ETV4或ERG的致肿瘤融合蛋白的结合或转录因子本身的结合的治疗性化合物将用于治疗癌症，包括尤文肉瘤家族肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和其他几种癌症。优选的实施方式满足这些需求，并且还提供其他优势。

本文公开的一些实施方式涉及式(I)的化合物，包括例如其立体异构体、其游离形式、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物的形式、或这些形式的组合，其中A、D、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、以及R₁₂如本文所定义。