[发明专利]双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用

说明书

双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用。本发明提供了一种式(I)所示的化合物及其制备方法和在抗病毒和抗肿瘤中的应用。本发明的化合物不仅能够有效的抑制HBV病毒活性还能够诱导癌细胞凋亡，可用于制备抗病毒或抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是引起乙型肝炎(简称乙肝)的病原体。HBV感染是全球性的公共卫生问题，持续性HBV感染会导致肝硬化甚至肝癌。随着基因工程疫苗的生产和投入，乙肝疫苗的普及率逐年上升，乙肝的感染率呈下降趋势。在我国，由于乙肝病毒携带者的基数较大，因此，乙肝的防治在当前甚至未来几十年仍然是我国公共卫生的重点。

临床上对慢性乙肝患者的治疗主要是采取非特异性的抗病毒疗法，包括使用核苷类似物和I型干扰素。核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，在患者中控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。I型干扰素的治疗疗程长、费用高，患者持久应答率也仅为10-47％，上述非特异性的抗病毒疗法的治疗策略，对乙肝患者的治疗效果不理想。

目前市场上主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。其中核苷类似物通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生。逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是成本较高，且缺乏靶向性，逆转录酶抑制剂在服用后大多通过肾脏排出，只有极少部分被肝脏器官吸收，治疗效果较差。因此，寻找新的治疗病毒性肝炎的药物显得尤为重要。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐；

其中，每个R₁、R₂相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基；m选自1-5的整数，n选自1-3的整数。

根据本发明的实施方案，每个R₁、R₂相同或不同，彼此独立地选自卤素、C_1-6烷基；m选自1、2或3；n选自1、2或3。

根据本发明的实施方案，每个R₁相同或不同，彼此独立地选自F或Cl；R₂均为甲基。

根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物具有式(II)或式(III)所示的结构：

其中，R₁、R₂、m、n具有上文所述的定义。

根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自以下结构：

本发明还提供式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物I-1脱保护得到式I所示化合物；

其中，R₁、R₂、m、n具有上文所述的定义；PG为保护基团，如氨基保护基，例如为Boc、Cbz。