[发明专利]一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法

权利要求书

1.一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的路线如下，

所述制备方法包括以下步骤，

S1将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；

S2在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；

其中，X选自卤素；

R₁选自卤素、羟基或烷氧基；

R₂选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自环氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；

R₃选自H、卤素或卤代烷基；

R₄选自硼酸保护基。

2.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，在加入缚酸剂前，向有机溶剂中选择性地加入缩合剂；所述缩合剂为碳二亚胺，所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷或乙腈。

3.根据权利要求2所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.1～1.6)：(2.0～2.7)。

4.根据权利要求3所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，反应温度为20～25℃，反应时间为4～12h。

5.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；混合溶剂为四氢呋喃/水溶液，四氢呋喃和水的体积比为(2～4):1。

6.根据权利要求5所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，式(3)化合物、式(4)化合物、钯催化剂和碳酸盐的摩尔比为1.0:(1.0～1.5):(0.1～0.2):(1.3～1.8)。

7.根据权利要求6所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，反应温度为20～25℃，反应时间为10～12h。

8.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1和S2中，后处理依次包括萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析处理。

9.根据权利要求8所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述萃取分液的过程包括，先将稀盐酸或乙酸乙酯加入反应液中，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入二氯甲烷或乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相。

10.根据权利要求9所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述水洗的水洗液为饱和食盐水和/或乙酸乙酯；所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠；柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1。