[发明专利]一种高纯度盐酸甲哌卡因的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度盐酸甲哌卡因的制备方法，属于生物医药技术领域，所述的高纯度盐酸甲哌卡因的制备方法，包括以下步骤：将甲哌卡因粗品与酒石酸反应生成酒石酸甲哌卡因；将酒石酸甲哌卡因溶于水，加入氢氧化钠溶液，搅拌均匀，过滤，得到高纯度甲哌卡因固体；将高纯度甲哌卡因固体溶于有机溶剂，过滤，取滤液，滤液中通入干燥的氯化氢气体，搅拌成盐，过滤，干燥，得到高纯度的盐酸甲哌卡因。本发明所述的制备方法能够有效的除去盐酸甲哌卡因合成过程中产生的各种杂质，从而提高盐酸甲哌卡因的纯度，所述的盐酸甲哌卡因的纯度大于99.9％，以甲哌卡因粗品计算产品总收率，所述的制备方法总收率大于85％。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸甲哌卡因的制备方法。

背景技术

盐酸甲哌卡因(1Mepivacaine Hydrochloride)，又成盐酸卡波卡因，化学名为：1-甲基-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，其为酰胺类局部麻醉药，化学结构与利多卡因类似，但是其起效速度快，麻醉效果强，性质稳定，毒性以及副作用小等特点，已在欧美、日韩等国广泛使用，其结构式1所示：

N-(2'，6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺(结构式如式2所示)是合成该同类麻醉药的重要中间体，该中间体合成路线如Scheme1，合成(式2)的过程中不可避免的会产生由于哌啶甲酸保护不彻底而产生的自我缩合杂质(式3)。

通过该重要中间体(式2)最后经过N-烷基化形成不同的该类麻醉药，例如盐酸甲哌卡因(式1)、盐酸布比卡因(结构式如式4所示)、盐酸罗哌卡因(结构式如式5所示)。

而盐酸甲哌卡因(式1)最后是由(式2)N-甲基化获得。参考文献和专利可知，该N-甲基化反应，基本由两种方法获得：

方法一：由甲基化试剂例如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等提供甲基，该方法中的碘甲烷价格昂贵，毒性大，沸点低，不利于工业化生产；硫酸二甲酯毒性大，仍然有安全隐患，碘甲烷和硫酸二甲酯均能够产生二甲基化(结构式如式6所示)的杂质，该杂质无法通过重结晶的方式除去，其含量高于0.1％。

方法二：还原氨化反应(即刘卡特反应)，由甲醛甲酸体系或者甲醛还原剂体系在N上甲基化。该条件能够避免二甲基化杂质的产生，且适合工业化生产。但是在生产过程中存在甲基化不完全，即有(式2)有残留，且该方法还会产生N-甲酰化杂质(结构式如式7所示)，加上(式2-1)参与甲基化后会产生杂质(结构式如式8所示)

工艺中杂质(式6)、(式7)、(式8)均不能很好的通过重结晶的方式除去，即使能够去除也是建立在损失收率的情况下经过多次重结晶去除，不但耗时耗力，还损失收率导致成本增高。

因此，如何提供一种高纯度且高收率的盐酸甲哌卡因的制备方法成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种高纯度盐酸甲哌卡因的制备方法，所述的制备方法能够制备得到盐酸甲哌卡因纯度大于99.9％，以甲哌卡因粗品计算产品总收率，所述的制备方法总收率大于85％。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种高纯度盐酸甲哌卡因的制备方法，包括以下步骤：

将甲哌卡因粗品与酒石酸反应生成酒石酸甲哌卡因；

使酒石酸甲哌卡因碱化得到高纯度甲哌卡因固体；