[发明专利]连续化制备D,L-泛酰内酯的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种连续化制备D,L‑泛酰内酯的方法。本发明的连续化制备D,L‑泛酰内酯的方法，采用管道反应器连续地进行羟醛缩合反应、歧化反应和环合反应，实现了由传统的间歇性工艺到连续化生产的转变，生产效率高，有利于工业自动化及产能扩建，而且本发明的连续化制备D,L‑泛酰内酯的方法，总收率为90％以上，所制备得到的D,L‑泛酰内酯HPLC纯度为99％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，更具体而言，涉及一种连续化制备D,L-泛酰内酯的方法。

背景技术

D,L-泛酰内酯，即D,L-2-羟基-3,3-二甲基-4-丁内酯，其是制备泛酸钙、泛醇等的重要中间体，泛酸钙是生物生长必需的营养物质之一，它广泛应用于医药、饲料添加剂和食品工业等行业中，而泛醇随着人们生活水平的提高，在日用化学品中的应用不断增加。

在现有技术中，例如美国专利US 4,020,103(1977)等报道了如下方法：以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再与氰氢酸或氰化钠进行加氰反应，最后在强酸催化下氰基水解后完成环合反应，形成产物D,L-泛酰内酯。该方法是目前工业化生产的主要方法，但由于使用剧毒品氰化钠或氢氰酸，存在较大安全风险，管理难度大，对工业化设备要求高，且产生大量含氰废水、废渣难以处理，生产企业已逐步开发别的方法。

中国专利文献CN111440133A披露了一种常压还原制备D,L-泛酰内酯的方法，以乙醛酸和异丁醛为主要初始原料，在有机碱作用下首先进行缩合反应，再用硼氢化钾或者硼氢化钠进行催化还原，后经强酸催化环合得到D,L-泛酰内酯。该方法的主要弊端是使用的还原剂硼氢化钾、硼氢化钠原料价格太高，无法实现工业化生产，且过程中会分解产生氢气，存在安全风险。

中国专利文献CN106008413B披露了一种D,L-泛酰内酯的合成方法，以乙醛酸和异丁醛为主要初始原料，在有机碱作用下首先进行缩合反应，再用氢气进行加氢催化还原，后经强酸催化环合得到D,L-泛酰内酯。该方法的主要弊端是高压加氢反应属于国家规定的18种高危反应之一，安全风险等级较高，同时生产成本较高，不利于产业化推广。

同时，中国专利文献CN106008413B还在其背景技术公开了如下制备D,L-泛酰内酯的方法：以异丁醛和乙醛酸为原料，先进行羟醛缩合，再于强碱和甲醛作用下发生歧化反应、酸化得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸，内酯化得到D,L-泛酰内酯。并指出该方法主要缺点是甲醛和氢氧化钠用量大、反应产生的含盐废水多，不利于环境保护。

上述中国专利文献CN111440133A、CN106008413B披露的D,L-泛酰内酯的制备方法，各步反应均是按间歇式反应进行，对于工业化大批量连续化生产而言，生产效率较低。因此，有必要对D,L-泛酰内酯的间歇式制备方法进行改进和优化，以寻求一种工业化的连续化制备D,L-泛酰内酯的方法，该方法生产效率高，工艺设计合理，产品品质高，收率高，操作简便，能耗低，易于工业化推广，安全且环保。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种连续化制备D,L-泛酰内酯的方法，该方法生产效率高，工艺设计合理，所制备的D,L-泛酰内酯品质高，收率高，操作简便，能耗低，且易于工业化推广，安全且环保。

为了实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案为：将乙醛酸、异丁醛和有机碱(三乙胺或二乙胺)连续引入第一管道反应器中进行羟醛缩合反应，生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸，得到缩合反应液；将缩合反应液、甲醛和碱液连续引入第二管道反应器中，在pH 11～13.5作用下进行歧化反应，生成泛解酸盐即2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸盐，而后对该反应液进行减压蒸馏以除去低沸物和有机碱；然后，将除去低沸物和有机碱的歧化反应液与酸引入第三管道反应器中，经酸催化环合反应，生成D,L-泛酰内酯，而后环合反应液经有机溶剂萃取、有机萃取层减压蒸馏，得到高纯度的D,L-泛酰内酯。

根据本发明，本发明提供的连续化制备D,L-泛酰内酯的方法，包括如下步骤：