[发明专利]阿托伐他汀-黄酮类化合物共无定型复合物及其制备方法

说明书

本发明的阿托伐他汀‑黄酮类化合物共无定型复合物及其制备方法，属于生物医药领域。制备时，将黄酮类化合物，包括芹菜素、柚皮素和橘皮素，与阿托伐他汀以一定比例联合应用，并将二者按照联合给药比例，辅以表面活性剂溶液，制备成共无定型复合物，提高药物和黄酮类化合物的溶解度。经试验研究发现，本发明提供的药物组合物及含有该药物组合物的黄酮类化合物的共无定型复合物可明显提高阿托伐他汀的口服生物利用度，升高靶器官肝内药物浓度，从而增强其降血脂的疗效。本发明提供的两药联合给药中，同等功效下可以显著减少阿托伐他汀使用剂量，减少肝毒性和胃肠道刺激的副作用，降低药物价格。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀-黄酮类化合物共无定型复合物及其制备方法。

背景技术：

心血管疾病占全球总死亡率的首位，我国心血管病患病人数已达2.9亿。长期血脂过高会诱发动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心脏猝死等心血管疾病，严重威胁人类健康，是导致心血管事件的最主要原因之一。目前临床上一线治疗高血脂症药物为他汀类药物。

阿托伐他汀(atorvastatin)，为临床常用的他汀类降血脂药物，化学名为(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，其化学结构式如下。阿托伐他汀主要在靶器官肝内竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少肝脏中胆固醇的生物合成，预防高脂血症引起的动脉粥样硬化、冠心病和心肌梗死等心血管疾病。

阿托伐他汀的药代动力学研究结果显示，其肠吸收率只有30％，肝摄取率高达70％，肝、肠首过效应严重，人体口服绝对生物利用度只有12％，SD大鼠的口服绝对生物利用度约为5％，几乎80％以上的药物被机体代谢、外排和未吸收。与阿托伐他汀首过代谢有关的代谢酶为一相代谢酶CYP3A4；影响肠吸收的外排转运体为P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)。阿托伐他汀长期服用的主要不良反应为肝功能异常、横纹肌溶解、肌肉疼痛和胃肠道不适等。这些不良反应严重影响到患者，特别是老年患者的生活质量。目前，急需提高其生物利用度并减少日常使用剂量，改善长期用药的不良反应，从而减少生产成本，减轻患者的治疗费用。

天然的黄酮类化合物具有抗氧化、肝保护、调节血脂和血管内皮保护等多种生物活性，特别是对心脑血管的保护作用。该发明的机理为以代谢酶和外排转运体为基础，利用黄酮类化合物对阿托伐他汀代谢酶CYP3A4及外排转运体P-gp的抑制，提高其生物利用度和靶器官肝内药物浓度。因此，黄酮类化合物与阿托伐他汀联合给药，可以发挥两者的协同增效作用，提高药物降血脂的功效，延缓心血管疾病的发生，减少因阿托伐他汀单独长期服用带来的副作用，具有不可估量的市场开发潜力和应用价值。然而，阿托伐他汀和黄酮类化合物的水溶性差，影响药物的吸收，而物质的无定型状态由于具有较高的吉布斯自由能，比其结晶型溶解度更大，但无定型状态容易向更低能态的晶型转化，最后以稳定态晶型形式存在。而表面活性剂及环糊精利用与药物组分之间的相互作用，稳定药物无定型状态抑制药物结晶。因此采用工艺简单，易于工业化生产的共无定型复合物为递送系统，可以提高二者的溶解度和生物利用度。

我们经大量试验研究发现，将黄酮类化合物与阿托伐他汀联合口服使用，能显著提高阿托伐他汀的生物利用度及靶器官肝内药物浓度。目前尚未发现阿托伐他汀和黄酮类化合物联合使用以提高阿托伐他汀生物利用度，肝内浓度以及将二者制备成共无定型复合物的相关报道。

发明内容：

本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种阿托伐他汀-黄酮类化合物共无定型复合物及其制备方法。本发明旨在通过黄酮类化合物抑制阿托伐他汀的代谢及外排转运体，采用无定型复合物递送系统增加二者水溶性，进而提高阿托伐他汀的生物利用度，降低药物的副作用及生产成本，改善其降血脂效果，提高患者的生活质量并减轻治疗费用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：