[发明专利]蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用

说明书

本发明公开了蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用。通过研究速乐涓，属于一种蝰蛇蛇毒血凝酶，作为止血旁路剂逆转凝血因子Xa抑制剂抗凝作用的能力，发现速乐涓能够剂量依赖性地逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用，并完全恢复人血中的血栓形成。确证了速乐涓逆转目前临床上使用的凝血因子Xa抑制剂抗凝作用的治疗潜力，为凝血因子Xa抑制剂引起的出血提供一种新的解救治疗手段。

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用。

背景技术

凝血因子Xa(Factor Xa，FXa)是抗凝级联反应中的关键调节子，可促进血栓形成。近年来FXa抑制剂已经成为抗凝药物研发的热点，用于防治各种急、慢性血栓栓塞性疾病。沙班类药物是直接、高度选择性和竞争性的Xa因子抑制剂、可抑制有利和纤维蛋白结合的Xa因子活性以及凝血酶原活性，从而在内、外源性凝血途径的交汇点干扰凝血级联反应，包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。肝素在体内和体外均具有较好的抗凝血作用，可抑制凝血因子XⅡa，XⅠa，ⅠXa，Xa和Ⅱa的活性。低分子肝素比如依诺肝素，由于分子量小，与抗血凝酶Ⅲ(ATⅢ)形成复合物后，与Xa结合选择性高，因而选择性抑制Xa活性，而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱。直接口服抗凝剂(DOAC)(包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、贝曲沙班和达比加群)具有半衰期短、与其他药物相互作用少、与食物无相互作用、无需进行常规检测等优点，虽然总体的出血风险较低，但发生颅内出血后的危害极大。对于该类药物目前尚无特异性拮抗剂，一旦服用此类药物过多或在正常服用过程中发生出血件。如何逆转其抗凝作用，一直是关注的焦点。

2018年4月，FDA批准了idarucizumab(人源性抗体片段)用于逆转达比加群在严重出血或需进行紧急手术的患者中的抗凝作用。Andexanet alfa是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，可结合并隔离利伐沙班和阿哌沙班，也能结合并抑制组织因子途径的抑制物，临床试验显示，Andexanet alfa可以使服用阿哌沙班和利伐沙班患者的抗Xa因子活性分别下降94％和92％。在2-5min内，100％的患者凝血酶活性生成，Andexanet alfa已被批准用于因危及生命或无法控制的出血而需要进行逆转抗凝作用的阿哌沙班或利伐沙班服用者。当Andexanet alfa无法获得时，《2020ACC专家共识：口服抗凝药患者出血管理的决策路径》建议给予凝血酶原复合物或活化的凝血酶原复合物进行逆转。不建议进行Andexanet alfa的标签外应用，以逆转艾多沙班和贝曲沙班的抗凝作用。但是Andexanet alfa价格昂贵，且国内尚未上市。因此寻求新型逆转剂就比较急需。

蛇毒血凝酶中含有活性成分为血凝酶-一类凝血酶(巴曲酶)和磷脂依赖性凝血因子X激活剂(FXA)，具有止血作用，常用于制备止血药。然而，有研究表明，白眉蛇毒血凝酶对凝血因子Xa抑制剂利伐沙班所致的出血时间、出血量和血浆PT的增加无明显影响(孙双勇等，利伐沙班及其拮抗剂对大鼠出血模型的影响，现代药物与临床，2014)。因此不适用于利伐沙班临床上导致的出血症状。该文献的研究结果表明白眉蛇毒凝血酶仍为无法实现凝血因子Xa抑制剂抗凝作用逆转。

因此，仍亟需开发一种逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用，通过研究速乐涓(商品名，一种蝰蛇蛇毒血凝酶)作为止血旁路剂逆转FXa抑制剂抗凝作用的能力，确证速乐涓逆转目前临床上使用的凝血因子Xa抑制剂抗凝作用的治疗潜力，为FXa抑制剂引起的出血提供一种新的治疗手段。本发明人通过体外血栓弹性描记法(TEG)的研究却发现，速乐涓能够剂量依赖性地逆转FXa抑制剂的抗凝作用，并完全恢复人血中的血栓形成。因此速乐涓是对凝血因子Xa抑制剂所致出血副作用的一种新的治疗手段，相比白眉蛇毒血凝酶产生了意想不到的效果。本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用。