[发明专利]一种吗替麦考酚酯及制备方法

说明书

公开了一种吗替麦考酚酯，其分散片由吗替麦考酚酯包合物和辅料制备而成；其中，所述吗替麦考酚酯包合物为吗替麦考酚酯的β‑环糊精包合物；吗替麦考酚酯与β‑环糊精的重量比为1：(3‑5)。根据本发明的吗替麦考酚酯分散片不仅崩解速度较快，同时药物溶出速率较快。

技术领域

本发明属于药物技术领域；涉及一种吗替麦考酚酯的分散片及制备方法。

背景技术

肝癌在肿瘤相关致死率中位居全球第四，每年新发病例数高达8-10万。随着器官移植技术的发展，肝移植已经成为治疗肝癌的理想手段。在移除肿瘤组织的同时，肝移植能够去除产生肿瘤的病态肝脏，确保肝脏中肿瘤组织的完全移除，同时克服由肝脏病变带来的并发症。然而，两大挑战严重限制了其应用：1）供体器官的短缺 2）移植术后的肿瘤复发。其中，移植术后肿瘤复发不但严重威胁病人生命，也进一步加剧了供体器官的短缺。因此，寻找能够有效降低肝癌肝移植术后肿瘤复发风险以及延长肿瘤复发后患者荷瘤生存时间的治疗方法至关重要。

尽管肝脏是较易产生免疫耐受的器官，临床肝移植术后仍需常规使用免疫抑制剂来减少急性排斥反应发生的风险。然而，肝癌肝移植术后免疫抑制剂的使用会提高肿瘤复发风险。为了降低这种风险，人们越来越多地使用具有抗肿瘤作用的免疫抑制剂，常见的有mTOR抑制剂雷帕霉素、依维莫司等。此外，肝移植术后的常用免疫抑制剂吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）也具有一定的抗肿瘤作用。

吗替麦考酚酯的活性代谢产物为霉酚酸，能够特异性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶从而抑制细胞的嘌呤从头合成，进而阻滞细胞增殖。临床研究表明应用吗替麦考酚酯的肝癌肝移植病人其移植术后肿瘤复发率要明显低于不应用 吗替麦考酚酯的病人。然而，吗替麦考酚酯的体内抗肿瘤作用并不稳定，这可能与它有限的生物利用度，较快的代谢速率以及其作为免疫抑制剂导致的抗肿瘤免疫应答减弱等因素有关。因此，寻找有效方法增强吗替麦考酚酯的体内抗肝癌作用将显著降低肝癌肝移植术后肿瘤复发风险，延长患者寿命。

中国专利申请公开CN1919184A公开了公开了一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。该吗替麦考酚酯分散片含有以下重量份的原料：吗替麦考酚酯125-500份、填充剂30-120份、崩解剂25-150份、甜味剂6-24份、润滑剂0.5-5份。该吗替麦考酚酯分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的优点，尤其适合老人及吞服困难的患者。

中国专利申请公开CN101129380A公开了一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法，特征是：取吗替麦考酚酯、微晶纤维素、交联聚维酮、10％淀粉浆、硬脂酸镁、阿斯帕坦和欧巴代；先将吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素混合均匀，加入淀粉浆搅拌混合制粒；湿颗粒经干燥、过筛整粒；加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及1/2的交联聚维酮及微晶纤维素，充分混合均匀，再经压片，用欧巴代混悬液包衣、干燥为成品。该发明崩解速度快、吸收好、提高药物的生物利用度，从而提高疗效、服用方便的吗替麦考酚酯口服剂型-吗替麦考酚酯分散片及其制备方法，该方法对设备无特殊要求，便于包装、储存及运输和携带的优点，适合规模化大生产。

中国专利申请公开CN104382873A公开了一种吗替麦考酚酯分散片，该片剂由吗替麦考酚酯、硫酸钙、单硬脂酸甘油酯、崩解剂和粘合剂组成。与现有技术相比，本发明制备的吗替麦考酚酯分散片，片重小，无需大量崩解剂，溶出迅速，崩解迅速，崩解后的颗粒可以顺利通过2号筛，适合工业化生产。

然而，现有技术中存在着分散片崩解速度慢以及崩解剂大量使用所带来的制剂吸湿性强，制剂后续的稳定性不能很好保证的缺陷。同时，分散片崩解后有大颗粒，难以通过2号筛；分散片药物溶出速率较慢。

因此，迫切需要在现有方法的基础上，进一步研究出一种崩解速度较快同时药物溶出速率较快的吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种崩解速度较快同时药物溶出速率较快的吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。