[发明专利]药物组合物醇质体、凝胶剂、水凝胶膏剂、贴剂及制备方法

说明书

本发明提供一种药物组合物醇质体，包含以重量百分比计的如下组份：胸腺素β40.1‑0.2%，糖皮质激素0.5‑1%，低分子量醇30‑50%，磷脂3.0‑12.0%，胆固醇1.0‑2.5%，助剂0.51‑1.3%，其余为PBS缓冲液。本发明还提供了一种制备治疗瘢痕的药物组合物醇质体的方法。本发明的醇质体可降低激素的用量，减少副作用的产生，治疗效果更持久，除在用药过程中能使瘢痕萎缩，停止用药后，瘢痕也不易复发，达到1+12的功效。本发明的醇质体透皮能力强，包封率高，载药量大，稳定性好，易于储存和使用。此外，本发明的醇质体毒副作用，给药方便、安全、可控、顺应性良好，生物利用率更高。

技术领域

本发明涉及药物制剂合成领域，特别涉及一种治疗效果好、副作用少、停药后不易复发且给药方便的治疗瘢痕的药物组合物醇质体、凝胶剂、水凝胶膏剂、贴剂及制备方法。

背景技术

瘢痕组织是指肉芽组织经改建成熟形成的老化阶段的纤维结缔组织。创伤等情况下，成纤维细胞分裂、增殖，向受损部位迁移，产生细胞外基质，形成瘢痕组织，从而修复创伤。瘢痕组织的形成是肉芽组织逐渐纤维化的过程，此时网状纤维及胶原纤维越来越多，网状纤维胶原化，胶原纤维变粗，与此同时纤维母细胞越来越少，少量剩下者转变为纤维细胞；间质中液体逐渐被吸收，中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞先后消失；毛细血管闭合、退化、消失，留下很少的小动脉及小静脉。这样，肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的血管稀少的瘢痕组织，肉眼呈白色，质地坚韧。

瘢痕是人体自卫体系的一个重要组成，它既是创伤的愈合过程，也是愈合的必然结果。但是，瘢痕生长超过一定的限度，就会发生各种并发症，诸如外形的破坏及功能活动障碍等，给患者带来巨大的肉体痛苦和精神痛苦，尤其是烧伤、烫伤、严重外伤后遗留的瘢痕。

糖皮质激素治疗瘢痕的原理主要是：减少胶原的合成和诱导胶原酶的生成，降解胶原。然而影响瘢痕不断生长的两大因素是：成纤维细胞和毛细血管。单纯使用糖皮质激素治疗瘢痕，当时可看到瘢痕吸收萎缩一些，一旦停止用药，瘢痕又会生长，甚至比之前更严重。这是因为糖皮质激素并不能降低成纤维细胞的活性，甚至注射部位可能出现毛细血管扩张，无法解决瘢痕形成的主要原因，因此，要想做到瘢痕治愈不复发，单单的激素治疗是没有实质作用的，必须配合其他治疗手段。且糖皮质激素治疗瘢痕一般采用注射给药，不仅增加了药物的毒副作用，使患者非常痛苦，而且很不方便，多次注射容易引起其他并发症和产生激素依赖。

胸腺素β4（Thymosin beta 4，Tβ4）一种由43个氨基酸残基组成的大分子蛋白，广泛分布于人体内多种组织与细胞中。肌动蛋白在非肌肉细胞中约占总蛋白的10%，是创伤愈合所需的重要组分。胸腺素β4作为人体内主要的肌动蛋白调节分子之一，具有多重生物学功能，在组织再生、重塑、创伤愈合、维持肌动蛋白平衡、肿瘤发病与转移、细胞凋亡、炎症、血管生成、毛囊发育等生理、病理过程中扮演着极为重要的角色。有研究表明，Tβ4通过促进内皮细胞迁移和血管生成，可促进皮肤与角膜修复，表现出加速创伤修复的能力。胸腺素β4治疗瘢痕时采用口服给药方式，而口服给药时，胸腺素β4分子结构易被胃肠道破坏，生物利用率低。由于Tβ4的分子量远大于适合经皮给药系统给药的药物的分子量，单靠透皮给药无法很好的穿透皮肤发挥作用。

研究发现，糖皮质激素与Tβ4治疗瘢痕时，分别单独使用在治疗期间均可见一定程度的瘢痕吸收萎缩，而一旦停止用药，瘢痕又会生长出来，可见二者分别单独使用时，并不能对瘢痕起实质性的作用，无法阻止其复发，且糖皮质激素和胸腺素β4治疗瘢痕给药方式不同，二者药物联用还需克服同时给药的问题。

传统脂质体由于渗透能力有限，无法穿透角质层，只能将药物带到皮肤表面，无法达到深层治疗的效果。因此，为了克服脂质体在经皮给药系统中的局限性，研究人员发现了醇质体，即含高浓度乙醇（20%～50%）的含醇脂质体。醇质体的制备工艺简单，可以包载各种类型的药物，并能达到较高的包封率。与普通脂质体相比，醇质体可以携带药物到达皮肤深层，并提高其经皮吸收速率; 与传递体相比，醇质体更稳定; 醇质体还可制成凝胶、贴剂、乳膏等方便临床用药的制剂，因而在局部用药和药物经皮吸收方面具有很好的应用前景。