[发明专利]一种主动靶向叶酸受体近红外荧光分子及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种主动靶向叶酸受体近红外荧光分子，其特征在于：其结构式如下：

其中，M独立地选自H、Na和K。

2.一种主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤S1，S0456的合成，包括以下步骤：

步骤S11，将1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚、浓硫酸混合加热回流，在乙酸乙酯中沉淀后，以灰色固体的形式过滤和收集粗产物，所得产物溶解在甲醇中，溶解液滴加入以氢氧化钾和异丙醇的溶液中，粗混合物过滤洗涤，得到产物棕色固体，即为化合物1；

步骤S12，将化合物1和1,4-丁磺酸内酯在氮气氛加入甲苯溶液中加热反应，将混合料冷却至室温，粗产物析出，将粗混合物中加入甲醇搅拌；沉淀，过滤，收集，重新在水和甲醇的混合物中溶解，用滴液漏斗将混合溶液加入乙腈中；沉淀物被过滤并收集为粉红色固体产物，即为化合物2；

步骤S13，将化合物2、Vilsmeier-Haack试剂和无水乙酸钠在无水乙醇中，在氮气气氛下回流加热6-8h，反应混合物冷却至室温，然后过滤，用乙醇和甲醇洗涤，收集为绿色固体产物，即为化合物3；

步骤S2，叶酸衍生物的合成；包括以下步骤：

步骤S21，将叶酸水解酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-叔丁基-L-酪氨酸叔丁基酯盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺依次加入容器中，搅拌至完全溶解，氮气保护，反应，将反应后的溶液滴加在HCl溶液，产生淡黄色沉淀，干燥，得固体产物，即为化合物4；

步骤S22，将化合物4放入容器中，加入三氟乙酸，搅拌，加入甲基叔丁基醚中，沉淀过滤，真空干燥，得到化合物5；

步骤S3，F808的制备；包括以下步骤：

步骤S31，向化合物3的水溶液中，滴加叶酸衍生物三阴离子溶液；

步骤S32，将步骤S31所得的反应混合物的升温，搅拌，并通过TLC监测产物的形成；

步骤S33，产物形成完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过套管作为稳定流转移至搅拌的丙酮中，得到绿色沉淀；

步骤S34，沉淀物在抽气机真空下在烧结漏斗上过滤，用丙酮洗涤；

步骤S35，将绿色粉末状固体干燥，获得产物F808；

3.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S11中，加热到120℃在氮气氛下回流16-20h。

4.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S12中，加热温度100-120℃，时间48h，搅拌30分钟，水和甲醇的混合物中，水和甲醇的体积比为2:1。

5.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S13中，加热温度为65℃，时间为6-8h。

6.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S21中，反应温度为室温，时间为25-35min。

7.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S22中，搅拌时间为两小时。

8.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S31中，在18-28℃下向化合物3的水溶液中，滴加pH 10-12的叶酸衍生物三阴离子溶液。

9.根据权利要求2所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子的制备方法，其特征在于：所述步骤S32中，温度升至85-95℃，搅拌40-55分钟。

10.权利要求1所述的主动靶向叶酸受体近红外荧光分子在制备肿瘤手术导航成像及医学细胞标记的试剂中的用途。