[发明专利]喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。该喹唑啉衍生物的结构如下所示。上述喹唑啉衍生物或其溶剂合物、可药用盐可用于制备治疗和/或预防癌症的药物。其相比于现有药物对EGFR具有更强的抑制活性，无心脏毒性风险。在临床前的动物荷瘤模型上的评价的结果显示，该化合物在实验动物模型上具有很好的耐受性，相对于阳性药物来说，对包括肺癌在内的多种肿瘤显示出更强效的抑制作用。

技术领域

本发明属于新化合物领域，具体涉及喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

表皮细胞生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为180kDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它是ErbB这个保守的受体家族的一个成员，这个家族的其他成员包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。ErbB受体的共同特征是：包含一个胞外(EC)配体结合区，是由两个重复的富含半胱氨酸的区域组成的单一跨膜区，以及含有酪氨酸蛋白激酶和自身磷酸化位点的胞内序列。当与配体结合后，受体二聚化，这对于改变配体和受体间的高亲和力状态以及受体在分子间传递磷酸化信号都至关重要。至于形成同二聚体，还是异二聚体，则取决于这四种受体的相对水平以及活化的配体。其中EGFR和HER2与多种肿瘤的发生发展密切相关，基础和临床研究较多。

研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。许多肿瘤中有突变型EGFR存在，现已发现许多种EGFR突变型。突变型EGFR的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活、细胞凋亡的抑制等。突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖，他们的共表达往往预示肿瘤预后不良，例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR共表达，且这种共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。

人表皮生长因子受体-2(HER2)是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一，于20世纪80年代分别由三个研究小组独立发现。HER2基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关外，还是一个重要的临床治疗监测及预后指标，并且是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2与组织学HER2、乳腺癌患者的肿瘤负荷、淋巴结状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗疗效产生一定影响，可能是一个独立的预后因素。HER2癌基因的致瘤机制是抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。HER2蛋白通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而有研究表明30％以上的人类肿瘤中存在HER2基因的扩增/过度表达(如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等)；其中20％－30％的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达。HER2基因扩增是影响乳腺癌生长与转移的最重要的因素之一。在大约30％的乳腺癌中可出现HER2基因过度表达，并与患者预后较差相关。HER2过度表达的乳腺癌患者病情进展迅速，化疗缓解期短，内分泌治疗效果差，无病生存和总生存率低。HER2的含量可作为一个独立的强有力的预后指标，尤其对那些腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者它甚至比常用的一些肿瘤指标更有说服力。HER2扩增阳性的乳腺癌具有一些特殊的生物学和临床特征，例如组织学分级更差、低ER、PR水平、更多的非整倍体、更倾向于转移至中枢神经系统和内脏、内分泌治疗无效、肿瘤的增殖指数更高、对阿霉素敏感等。