[发明专利]AKT抑制剂在制备抑制肺腺癌转移的药物中的应用

说明书

本发明公开了AKT抑制剂在制备抑制肺腺癌转移的药物中的应用，涉及药物制备领域。本发明提供AKT抑制剂在制备抑制肺腺癌转移的药物中的应用。本发明发现DDR1可以调控肺腺癌细胞的EMT过程，增加Snail的稳定性，该调控机制由AKT所介导，从而影响肺腺癌的迁移与侵袭及转移能力。AKT抑制剂通过调控AKT通路来影响DDR1的表达，进而影响Snail的蛋白质稳定性，最终实现抑制肺腺癌转移。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，特别是涉及AKT抑制剂在制备抑制肺腺癌转移的药物中的应用。

背景技术

肺癌是全球最为高发的肿瘤类型之一，也是造成死亡人数最多的肿瘤，根据美国癌症协会统计，几乎有四分之一的癌症死亡是肺癌造成的。肺癌中以非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)占比最高，约85％，其中肺腺癌(LungAdenocarcinoma,LUAD)和肺鳞癌(Lung squamous cell carcinoma，LUSC)是主要亚型，前者约占40％，后者占25％-30％。肺腺癌存活率低主要是因为很大一部分患者诊断时癌症已发生转移，另外转移是癌症复发的主要原因。肺癌的早期阶段主要是采取手术切除的临床治疗策略，近年来的分子靶向治疗在临床的应用取得很大进展，但在晚期肺癌中，常伴有远端转移，且不符合使用分子靶向治疗药物的患者往往预后差，生存期短。因此，进一步了解肺腺癌转移的分子机制是至关重要的。

转移发生的早期阶段主要包括癌细胞的迁移、侵袭以及进入循环系统。在转移过程中，上皮细胞失去细胞极性和细胞间连接，而转化为间质细胞表型，伴随着运动能力增强，这个过程称为上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)。EMT是可逆的生物过程，相反的，间质细胞向上皮细胞转变则称为间质上皮转换(mesenchymal–epithelial transition，)。EMT的发生可诱导细胞表达更多间质标志物，例如N-cadherin、Vimentin、Fibronectin等；而伴随的是上皮标志物如E-cadherin水平的下降。最初EMT被认为在胚胎发育的特定步骤中发挥重要作用，如发育过程中的原肠形成、组织形态发生和成体伤口愈合。而越来越多的研究表明，许多恶性肿瘤的发生和发展依赖于癌细胞的EMT过程的激活。还有人们认为MET终止了细胞迁移，却诱导该细胞的定植，从而形成新的肿瘤转移灶。此外，还有研究证明EMT能影响肿瘤的耐药、肿瘤干细胞特性等。

EMT诱导转录因子(EMT-inducing transcription factors，EMT-TFs)，可以诱导促进间质化标志物的表达，并抑制上皮标志物的转录。EMT-TFs促进肿瘤细胞的恶性进展，提高肿瘤细胞运动性、扩散性以及对化疗药物的耐受能力。在EMT过程中起作用的EMT-TFs主要包括ZEB1、ZEB2、Snail、Slug以及TWIST1和TWIST2。其中Snail是E-cadherin编码基因CDH1的转录抑制因子，通过与CDH1启动子的E-box结合，从而下调细胞间黏附，促进间充质形态发生。ZEB1也与癌症进展相关，有研究表明，在胰腺癌模型小鼠模型中，ZEB1是癌症发生、侵袭和转移的关键因子。EMT受多种信号通路调控，例如MAPK、Notch、Wnt/β-catenin、TGF-β/Smad以及PI3K/AKT等。