[发明专利]一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种噻唑并吡啶联三氮唑类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：

其中，R₁、R₂与R’具体如下：

2.一种如权利要求1所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与含取代基苯胺类化合物缩合生成氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物；

2)氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物与甲基磺酰氯发生取代反应生成氨化的Boc-L-甲基磺酰基脯氨酸类化合物；

3)氮气保护下，将氨化的Boc-L-甲基磺酰基脯氨酸类化合物与叠氮化钠经取代反应生成氨化的Boc-L-叠氮基脯氨酸类化合物；

4)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺与氨化的Boc-L-叠氮基脯氨酸类化合物缩合后得到Boc保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物；

5)用多种含酰基化合物与Boc保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物反应，再用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到噻唑并吡啶联三氮唑类化合物。

3.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸通过以下过程制得：L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25～30℃下反应6h，制备得到叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸。

4.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺通过以下过程制得：

a)氮气保护下，6-溴吡啶-3-胺与硫氰化钾发生反应制备5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；

b)氮气保护下，5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；

c)用氢氧化钠的甲醇溶液将5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺脱去三甲基硅基得到5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。

5.根据权利要求4所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤a)具体过程为：在氮气中，将KSCN溶于醋酸中，冷却至0℃，加入6-溴吡啶-3-胺，然后冷却至-5℃，滴加含溴的醋酸，滴毕加热到25～30℃，搅拌，得到5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；

步骤b)具体过程为：将5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中，然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气，加入三乙胺后再加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应，得到5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；

步骤c)具体过程为：将5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺溶解在二氯甲烷中，搅拌下加入氢氧化钠的甲醇溶液，然后在25～30℃下反应，得到5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。

6.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)具体过程为：将Boc-L-羟脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冷却至0℃，滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应30min～1h后，生成活性中间体；将含取代基苯胺类化合物溶液以0℃滴加到活性中间体中，在25～30℃下搅拌，得到氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物；

步骤2)具体过程为：氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺搅拌均匀后滴加甲基磺酰氯，在25～30℃下反应，得到氨化的Boc-L-甲基磺酰基脯氨酸类化合物。