[发明专利]介导cbl降解P-TFEB并激动TFEB的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开介导cbl降解P‑TFEB并激动TFEB的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。介导cbl降解P‑TFEB并激动TFEB的化合物能与TFEB蛋白结合。在介导cbl降解P‑TFEB并激动TFEB的化合物作用下，Cbl与P‑TFEB结合，P‑TFEB减少，并促进TFEB/TFEB同源二聚体的形成。TFEB是介导介导cbl降解P‑TFEB并激动TFEB的化合物抗肺癌的关键调控蛋白，TFEB敲降能逆转银杏双黄酮诱导的铁死亡。基于靶向TFEB促进P‑TFEB与cbl结合，降低P‑TFEB，增加TFEB/TFEB同源二聚体激动TFEB诱导铁死亡的抗肿瘤通路筛选抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及介导cbl降解P-TFEB并激动 TFEB的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肺癌是目前癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡的近20％。肺癌的治疗主要有术疗、放疗、化疗、靶向及免疫治疗。术疗和放疗有一定的局限性，且不宜单独使用。化疗、靶向及免疫治疗最突出问题为耐药及爆发性进展，临床长期疗效仍不理想。如近期临床研究表明，10％接收免疫治疗的患者出现肿瘤爆发性进展。到目前为止，肺癌病人的平均五年生存期仍未有显著性突破。因此，开发新的治疗非小细胞肺癌的策略仍是社会迫切所需。天然化合物抗肿瘤机制研究犹如一把钥匙能开启新的抗肿瘤靶途径，为药物开发提供新思路。

TFEB为转录因子，是溶酶体激活及自噬的关键上游调控因子。正常情况下，磷酸化的TFEB(即P-TFEB)与14-3-3蛋白结合，保留在细胞质内。当药物干预或应激时，TFEB去磷酸化，与14-3-3蛋白解离进入细胞核，激动其活性。药物诱导TFEB激动有很多种方式，但是通过cbl降解磷酸化TFEB，增加TFEB/TFEB二聚体，从而激动TFEB的方式尚未有报道。且通过此途径诱导肺癌细胞铁死亡的亦未有报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供介导cbl降解P-TFEB并激动TFEB的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，这是一种药物激动TFEB 的新途径，且通过此途径诱导铁死亡产生抗肿瘤。

具体技术方案如下：

本发明一方面提供了介导cbl降解P-TFEB并激动TFEB的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

作为优选，所述化合物通过诱导cbl降解P-TFEB，进而减少 P-TFEB/TFEB异二聚体，增加TFEB/TFEB二聚体，实现TFEB核转移，从而激活TFEB，诱导非小细胞癌细胞铁死亡。

作为优选，所述肿瘤为肺癌。更为优选，所述肺癌细胞为A549非小细胞肺癌细胞。

作为优选，所述P-TFEB中磷酸化位点为S122。

作为优选，介导cbl降解P-TFEB并激动TFEB的化合物为银杏双黄酮；银杏双黄酮与TFEB蛋白有结合作用；银杏双黄酮促进cbl与P-TFEB结合，并降低P-TFEB含量，同时促进TFEB/TFEB同源二聚体的形成，进而促进 TFEB入核，并激动其下游溶酶体活性及自噬标记物的增加，且其效应可以被TFEB沉默所逆转。

本发明另一方面提供了一种抗肿瘤药物，其特征在于包括介导cbl降解P-TFEB并激动TFEB的化合物。

作为优选，所述药物的剂型为医学上认可的任何一种剂型。

本发明又一方面提供了一种药物组合物，包括介导cbl降解P-TFEB 并激动TFEB的化合物，以及药学上可接受的载体。