[发明专利]作为合成泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物

说明书

本发明涉及一种作为合成药物泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物。本发明所提供的式I的化合物的制备方法包括以4‑(2，4‑二氟苯基)‑4‑烯戊酸甲酯或其还原产物4‑(2，4‑二氟苯基)‑4‑烯戊甲醛作为起始原料，在手性催化剂的存在下，在先与甲醛或多聚甲醛反应后，再经特性氧化、酯化反应和卤化成环反应，最后经水解和酸处理。本发明的制备方法具有反应条件温和、反应过程简单、目标产物总收率高且纯度高等优点，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，更具体地涉及一种作为泊沙康唑中间体的化合物的制备方法以及这些方法制备的中间化合物。

背景技术

作为第二代抗真菌类药物，泊沙康唑(Posaconazole)用于免疫力低下患者或使用其他抗真菌剂如两性霉素B(amphothericinB)、氟康唑、伊曲康唑无效的患者以及对这些抗菌剂不耐受的患者。泊沙康唑最早于2005年10月25日在欧洲上市，随后于2006年9月15日美国FDA批准上市。以下式IX的化合物是合成药物泊沙康唑的关键中间体(本文中简称为“泊沙康唑关键中间体”，经过进一步的转化可以得到泊沙康唑，反应方案如下：

目前已有一些专利文献对式IX的化合物的制备方法进行了报道，如美国申请US5661151A给出了泊沙康唑主环的制备方法(方案1)。该方法以2′-氯-2，4-二氟苯乙酮为起始原料，通过Witting反应，构型的翻转，最终得到式IX的化合物。

然而，该合成方案的反应步骤冗长，并且其中至少有四个步骤用到危险强碱NaH，而且第三步骤还使用了过氧化物过氧化叔丁醇(TBHP)，危险性太高。

瑞士桑多斯股份公司于2012年公布的申请CN103635465A中以2′-氯-2，4-二氟苯乙酮为起始原料，通过制备格氏试剂来替代Witting反应的路线(方案2)。

尽管该合成方案的反应步骤稍短，反应条件较为温和，但是成品的异构体含量比较多，需要两次或两次以上纯化，损失比较大。

中国专利申请CN101824009A公开了通过1-氯代-2，4-二氟苯乙酮经Witting反应得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再经过Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应得到产物(方案3)。

然而，该合成方案的多个反应步骤采用柱层析的方式对中间体进行分离纯化，收率较低，造成生产成本较高，不利于工业生产。

印度MSN Laboratories Limited于2012年在US2014343285A1中公开了一种合成路线以间二氟苯为起始原料，通过傅克酰基化，Witting反应，缩合酰胺，羟甲基化，卤代环合，还原反应，氨基烷基化，酯化得到目标产物(方案4)。

然而，该合成方案容易产生分子内关环的杂质，虽然能除去，但是影响收率。且该过程在制备2-噁唑烷酮锂盐时，用了易燃、昂贵的正丁基锂和易吸潮腐蚀性较大的四氯化钛，不适合规模化生产。

因此，本领域需要用于制备作为合成泊沙康唑的中间体(本文有时简称为“泊沙康唑中间体”)的化合物的方法，尤其是用于制备作为泊沙康唑关键中间体的式IX的化合物的新方法。

发明内容

鉴于此，本发明的一个目的是克服上述不足之处，并提供用于制备作为泊沙康唑中间体的化合物的方法，尤其是用于制备作为泊沙康唑关键中间体的式IX的化合物的新方法，这些方法具有反应条件温和、反应过程简单、目标产物总收率高且纯度高等优点，特别是适合工业化生产。本发明提供了一种新的合成式I的化合物(3S，5R)-5-(卤代甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-羧酸的方法。