[发明专利]DHCR24基因在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用

说明书

本发明涉及一种含有DHCR24基因的AAV9载体复合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。所述的神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、脑衰老、衰老相关的认知障碍、自闭症、尼曼‑匹克氏病、亨廷顿病、运动神经元病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、多发性硬化(multiple sclerosis)、Rett综合征。本发明还提供了一种治疗神经退行性疾病药物。本发明是基于新的AD发病的胆固醇学说，通过DHCR24基因治疗方法(DHCR24基因功能增强)增强脑内胆固醇合成与供给，帮助纠正脑内胆固醇不足(或缺乏)，从而改善了AD的学习记忆功能。

技术领域

本发明涉及基因治疗技术领域，具体地说，是关于DHCR24基因在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病是一种变性病，在痴呆中较为常见，占其中的60％以上。临床以记忆障碍最为常见，以患者的认知、行为、语言等脑功能活动的全面衰退为特征，且不可逆转。

24-脱氢胆固醇还原酶(DHCR24)是控制细胞胆固醇合成的关键基因：研究发现，24-脱氢胆固醇还原酶(24-Dehydrocholesterolreductase,DHCR24)基因长度约46.4kb,定位于1号染色体1p31.1-p33，含有9个外显子与8个内含子，该基因编码一个含516个氨基酸残基的蛋白质分子。在细胞胆固醇合成通路上,DHCR24是细胞胆固醇合成的关键调控基因(图1)。如果提高神经组织(细胞)DHCR24基因的表达可以增加神经组织(细胞)胆固醇合成，提高神经组织(细胞)胆固醇水平，纠正神经组织(细胞)的胆固醇缺乏。迄今为止，国内外均没有针对DHCR24基因的药物或技术。

基因治疗的临床研究进展与临床上批准的基因治疗药物：20多年来，以腺相关病毒(Adeno-Associated Virus，AAV)为基因载体的基因治疗技术越来越走向成熟,欧美国家开展了越来越多的临床基因治疗试验,并将其应于许多先前无法有效治疗的疾病的临床治疗。在过去的20多年中，基因治疗在临床治疗中的重要性不断提高，仅2018年美国就批准了200多项基因治疗的临床试验,见图2(2000年-2018年，美国基因治疗药物的临床试验统计报告)。

欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)第一个批准在欧洲临床使用的基于AAV的基因治疗药物是alipogene tiparvovec(AT)，用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)，这是一种罕见的常染色体隐性疾病。该药物于2012年获得批准，商品名为Glybera。AT基因疗法提供LPL基因的变体，LPLS447X，以纠正LPL患者LPL的功能。在III期临床试验中，给药AT后14周，低脂饮食后乳糜微粒的峰值水平降低了79％。

截至目前，美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的基于AAV的基因疗法包括Sparktherapeutics公司的Luxturna和Avexis公司的Zolgensma药物，分别用于治疗遗传性视网膜疾病和脊髓性肌萎缩症。AAV因其较低的免疫原性和位点特异性整合能力被认为具有更好的安全性。目前有17种美国FDA批准的基因疗法，包括AAV载体voretigene neparvovec rzyl(VN)，由Spark Therapeutics公司于2017年开发，商品名为Luxturna。VN包含一个包裹RPE6基因的AAV2，用于治疗双等位基因RPE65相关的视网膜营养不良症，一种罕见的遗传性疾病，导致视功能受损，随年龄增长而下降，最终导致失明。在2012年进行的III期临床试验中(NCT00999609)，Leber先天性黑朦2型患者接受视网膜下注射VN 1年后，65％的参与者获得最大改善。在VN获批之前，还没有治疗视网膜营养不良的药物。2019年获得FDA批准的第二种基于AAV的基因疗法是Onasemogene abeparvovec xioi(OA)，由AveXis公司开发，商品名为Zolgensma。OA利用表达功能性SMN1转基因的AAV9治疗2岁以下儿童的I型脊髓性肌萎缩症(SMA1)。