[发明专利]一种江西烯酮酯关键合成原料的制备方法

说明书

本发明公开了江西烯酮酯关键合成原料NEP的制备方法，该方法以1，4‑二甲基萘为原料，在碘钨灯为光源光照下，以四苯基卟啉为光引发剂，通过氧气氧化后，以正己烷重结晶得到NEP。本申请制备方法简单，产品得率高，所制备的NEP可以用于制备江西烯酮酯，所制备的江西烯酮酯具有良好抗肿瘤活性的天然产物，对肺癌、胃癌、人宫颈癌、结肠癌和黑色素瘤具有突出的效果，具备开发成为抗肿瘤新药的潜力。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为具有抗肿瘤活性天然产物江西烯酮酯关键合成原料NEP的制备方法。

背景技术

肿瘤是机体在致瘤因子作用下局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。肿瘤可分为两类，分别是良性肿瘤和恶性肿瘤，对机体伤害较大的称为恶性肿瘤，而癌症即为恶性肿瘤的总称。恶性肿瘤是一种对人类健康和生命有严重威胁的常见病和多发病，占据城市死因的第一位，农村死因的第二名。由于周边环境、生活习惯、遗传因素等多种方面的影响，癌症患者的数量每年都有上升。化疗等常用治疗肿瘤的手段虽然能够一定程度上延长患者的生命，但是由于化疗药物自身的特性，在杀灭肿瘤细胞的同时会对人体正常细胞产生相当巨大的杀伤性，使得患者机体产生不可避免的损伤，可能导致免疫缺陷，出现各种并发症；正常细胞的死亡，使患者的生存质量下降，如头发掉落等问题。因此研究开发高效低毒的抗肿瘤药物已经成为当下关注热点。

天然产物一直是一个重要的药物来源，有报道称，目前有50％以上的抗肿瘤药物是来自于天然产物或其衍生物。天然产物来自动植物、海洋生物和内源性物质等，其中植物是主要来源。寻找天然抗肿瘤活性成分是抗癌药物研究的一个重要途径,然而天然产物因为其结构相对复杂、分子量较大等原因导致其药代动力学性质不佳，影响其药效的发挥以及后续的开发利用。因此，需要对这些活性物质进行结构上的修饰改造或通过生物方法进行筛选等手段，改善它的稳定性、溶解性、细胞渗透性不足等问题。紫杉醇、鬼臼毒素、白芦藜醇等是20世纪发现的具有代表性的天然抗肿瘤活性成分，以它们为基础进行进一步的结构上的修饰和优化，能够得到更多高效且低毒的抗肿瘤药物。

江西烯酮酯是从茶树菇(Tetrahedron，2009,65:9850–9853)或冬虫夏草中(CN02234232，2012.04.24)分离得到的一类具有抗肿瘤活性的天然产物，文献报道化合物能够抑制破骨细胞的形成而没有细胞毒性；专利(CN 02234232，2012.04.24)报道该化合物具有显著的抗肿瘤效应，10μM浓度的江西烯酮酯对肺癌A549和胃癌SGC-7901细胞的生长抑制率分别高达92.7±2.6％和96.5±3.5％，抑制效果相当于83.3μM浓度的一线药物顺铂的药效。Sirirath等在2016报道了其对宫颈癌(Hela)、结肠癌(HT29)、结肠癌(HCT116)、乳腺癌(MCF-7)的活性研究，其EC₅₀分别为IC₅₀＝2.24μg/mL,IC₅₀＝2.51μg/mL,IC₅₀＝3.50μg/mL,IC₅₀＝3.77μg/mL。

2017年及2020年，文献报道了(Organic Letter,2017，Journal of OrganicChemistry.2020,85,4848-4860)报道了江西烯酮酯及其类似物的合成，但是存在合成收率低等问题，关键问题在于光反应这一步骤，尤其是合成该反应的原料NEP(1,4-Dimethylnaphthalene-1,4-endperoxide)，这一关键环节上。