[发明专利]aGPCR拮抗剂

说明书

本发明公开了一种多肽，具体为aGPCR的stachel序列的第三位氨基酸突变为酸性氨基酸，其他位点的氨基酸不变或者其他位点的氨基酸增减和/或替换。本发明通过实验验证多肽作为aGPCR拮抗剂的应用。本发明进一步公开了SEQID NO.35‑SEQ ID NO.39在对应aGPCR中的拮抗剂活性。

技术领域

本发明属于aGPCR拮抗剂设计技术领域，具体涉及aGPCR拮抗剂。

背景技术

黏附类G蛋白偶联受体(Adhesion G protein-coupled receptors,aGPCR)是G蛋白偶联受体超家族中的第二大家族，在组织发育和生殖、神经、心血管、内分泌等生理系统的许多方面发挥着关键作用。突变或异常表达aGPCR与相当广泛的人类疾病直接相关，包括但不限于生育、神经发育或神经行为障碍，肿瘤，肌肉骨骼疾病，感觉和皮肤功能障碍。因此，为了靶向这些受体进行相关配体的研发，通过拮抗剂操纵其信号转导至关重要。

目前，aGPCR还未有过如小分子、多肽类的拮抗剂相关的报道，因此没有拮抗剂可来研究aGPCR在生长发育过程的生理功能，更无法进一步在临床上进行相关研究和应用。

aGPCR的激活机制难以确定，且缺少有效的配体来调控aGPCR的活性。虽然GPCR都有共同的7次跨膜结构，但若想通过靶向筛选拮抗剂会耗费大量的人力、物力、财力和时间才有可能取得一些进步。另外，对aGPCR进行拮抗剂等配体的研究需要较高的技术支持和成熟的筛选体系，这也令诸多研究者望而却步。

发明内容

本发明在通过冷冻电镜解析了多个aGPCR的结构基础之上，进一步开发了多肽类的拮抗剂，并通过电生理等技术在生理作用上进行了相关验证，弥补了aGPCR拮抗剂领域的长期空白。

一方面，本发明公开了一种多肽，具体为，aGPCR的stachel序列的第三位氨基酸突变为酸性氨基酸，其他位点的氨基酸不变或者其他位点的氨基酸增减和/或替换。

进一步的，所述酸性氨基酸包括但不限于天冬氨酸和谷氨酸。

进一步的，所述stachel序列来源包括但不限于人、小鼠、大鼠。

进一步的，所述stachel序列选自：

ADGRG2(M)：TSFGILLDLSRTSLP(SEQ ID NO.1)

ADGRG2(H)：TSFGVLLDLSRTSVL(SEQ ID NO.2)

ADGRG1(H)：TYFAVLMVSSVEVDA(SEQ ID NO.3)

ADGRG3(H)：TFFALLLRPTLDQST(SEQ ID NO.4)

ADGRG4(H)：THFGVLMDLSRSTVD(SEQ ID NO.5)

ADGRG5(H)：TYFAVLMQLSPALVP(SEQ ID NO.6)

ADGRG6(H)：THFGVLMDLPRSASQ(SEQ ID NO.7)

ADGRG7(H)：TNFAVLMTFKKDYQY(SEQ ID NO.8)

ADGRL1(H)：TNFAVLMAHREIYQG(SEQ ID NO.9)

ADGRL2(H)：TNFAILMAHREIAYK(SEQ ID NO.10)

ADGRL3(H)：TNFAVLMAHVEVKHS(SEQ ID NO.11)

ADGRL4(H)：THFAILMSSGPSIGI(SEQ ID NO.12)