[发明专利]一种缬沙坦中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种缬沙坦中间体的制备方法。本方法N‑戊酰基‑L‑缬氨酸酯类为原料与N‑(三苯基甲基)‑5‑(4‑羟甲基联苯‑2‑基)四氮唑在催化剂作用下反应，最后，经有机溶剂萃取、浓缩干燥得到目标产物。通过本方法制得的目标产品具有较高的收率及纯度，且可有效避免现有技术中敏感试剂的应用，后处理简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种缬沙坦中间体的制备方法。

背景技术

缬沙坦(valsartan)化学名为(S)-N-戊酰基-N-[4-(2-四唑基)苯基]苯甲基缬氨酸，是一种血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)AT1受体拮抗剂，它是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药。由于其副作用小，作用机制独特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前两类药物而成为本世纪抗高血压药方面的首选药物。其化学结构如下所示：

目前报道的关于缬沙坦的合成工艺较多，其中文献《缬沙坦的合成》,广东化工,2011,38(6):88-89先制备N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯，然后再与N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(BBTT)反应后，脱除三苯甲基保护基后再碱水解制得目标产品。合成路线如下所示：

此外，文献《抗高血压药缬沙坦的合成》,应用化工,2014,S2:78-79、《缬沙坦合成工艺改进》，当代化工,2015,44(9):2146-2147则是先制备N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯，然后再与BBTT反应后，在酸性条件下一步同时脱去两个保护基，不需碱水解直接得到缬沙坦。进一步缩短了反应步骤，因不需在碱性条件下反应，减少了消旋杂质的产生，提高了产品质量，增加了收率。合成路线如下所示：

文献Beilstein Journal of Organic Chemistry,2010,6,No.27.则是制得N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯后，在NaH条件下经4-溴甲基溴苯取代，然后与N-(三苯基甲基)-2-苯基四氮唑经Negishi偶联反应后脱除保护基制得目标产品。合成路线如下所示：

由上可知，3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(l-三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基]氨基]丁酸(甲或叔丁)酯可作为制备缬沙坦的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其化学结构式如下：

而上述工艺中在“一步法”制备该中间体时收率较低，仅为68％或者61.3％；而采用“两步法”制备时需要应用危险性较高的NaH，并且后续Negishi偶联反应时用到对水敏感的正丁基锂和无水ZnCl₂，操作安全性较低，同时需要应用价格高昂的钯催化剂催化，生产成本较高，难以工业化放大生产。

综上，鉴于现有技术中制备3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(l-三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基]氨基]丁酸(甲或叔丁)酯存在以上问题，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(l-三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基]氨基]丁酸(甲或叔丁)酯的制备方法仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前缬沙坦相关中间体3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(l-三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基]氨基]丁酸(甲或叔丁)酯的制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：