[发明专利]一种壬二酸alpha晶型的制备方法

说明书

本发明为一种壬二酸alpha晶型的制备方法。该方法包括如下步骤：将壬二酸粗品和结晶溶剂加入到反应器中，25～35℃下搅拌使完全溶解，然后继续恒温搅拌20～40min；将反应器中溶液降温到5～10℃，10～40min后开始将容器中溶析剂水滴加到反应器中，滴加时间为40min～400min，过程中持续搅拌；滴加完成后，将反应器中的晶浆过滤，得到滤饼和母液，滤饼用去离子水洗涤之后干燥，得到alpha晶型的壬二酸。本发明具有操作简单、能耗低、温度好控制、产品晶型纯净等优点。

技术领域

本方法以壬二酸粗品为原料，采用冷却-溶析耦合结晶的方法制备alpha晶型，能够高收率地获得晶型纯净的壬二酸alpha晶型结晶，属于药物多晶型制备、提纯及控制领域。

背景技术

多晶型是物质的化学组成相同，但晶体结构不同的现象。虽然同一物质的每个晶型具有相同的分子组成，但分子的排列方式和分子间的相互作用却可能有很大差异。多晶型现象广泛存在于固态有机药物中，据统计市售80％的药物中存在多晶型现象。化学组成相同的药物，其不同的晶型表现出不同的物理化学性质，例如密度、晶体形貌、硬度、熔点和溶解性等，进而产生不同的疗效、生物利用度和毒副作用。因此，晶型已被国内外药典列为药物的质量控制指标之一。

壬二酸是一种天然的饱和二羧酸，化学分子式为C₉H₁₆O₄，CAS号123-99-9，相对分子质量188.22。广泛应用于增塑剂、橡胶、尼龙、电容器、香料等多个领域。在医药行业中广泛用于治疗轻中度炎性痤疮和酒渣鼻的外用药物，并在皮肤老化和皮肤美白中发挥作用。目前壬二酸已报导的晶型共有2种，分别为alpha晶型和beta晶型。在自然条件下，beta为热力学稳定晶型，alpha为介稳晶型。

目前壬二酸alpha晶型主要以市售壬二酸为原料来制备，主要的方法有熔融结晶法和蒸发结晶法。熔融结晶法不需要加入溶剂，操作温度低，但其降温速度不好控制，能耗高，连续化操作比较困难；蒸发结晶法操作简单，但结晶速度缓慢，溶剂采用乙酸乙酯，用量大且有低毒性，对环境污染大。壬二酸存在2种晶型，生产中常常得到稳定的beta晶型，纯净的单一介稳晶型较难得到。随着药物多晶型研究的进展，一种产物晶型纯净、产品工艺简单稳定、能耗低的壬二酸alpha晶型生产方法的研究具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的为针对当前壬二酸alpha晶型的制备工艺复杂、产品晶型不纯、有机溶剂使用量大等不足，提供了一种壬二酸alpha晶型的制备方法。该方法采用冷却-溶析耦合结晶法，以市售壬二酸为原料，以丙酸为溶剂，通过控制溶析剂去离子水的滴加速率，以及结晶温度、溶液初始浓度及搅拌速率等因素，制备壬二酸介稳晶型。本发明具有操作简单、能耗低、温度好控制、产品晶型纯净等优点。

本发明的技术方案为：

一种壬二酸alpha晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将壬二酸粗品和结晶溶剂加入到反应器中，25～35℃下搅拌使完全溶解，然后继续恒温搅拌20～40min；其中，所述的结晶溶剂为丙酸；

(2)在容器中加入溶析剂去离子水；

(3)将反应器中溶液降温至5～10℃，10～40min后开始将容器中溶析剂滴加到反应器中，滴加时间为40min～400min，过程中持续搅拌；其中，最终体积比溶剂：滴加的溶析剂＝1:3～4；

(4)滴加完成后，将反应器中的晶浆过滤，得到滤饼和母液，滤饼用去离子水洗涤之后干燥，得到alpha晶型的壬二酸。

所述的步骤(1)壬二酸溶液中壬二酸粗品的初始浓度为0.532～0.690mol/L。

所述的步骤(1)中的搅拌为磁力搅拌，搅拌速率为250r/min～350r/min。

所述的步骤(3)中搅拌速率同步骤(1)中的搅拌速率相同。