[发明专利]一种纤连蛋白靶向多肽及其在促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏中的应用

说明书

本发明公开了一种纤连蛋白靶向多肽及其在促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏中的应用，该多肽由具有良好包封化疗药物能力的六烷基化合物、可自组装形成具有β‑sheet结构的纳米纤维的氨基酸序列和可靶向识别纤连蛋白的氨基酸序列组合而成；疏水性六烷基化合物包括携带六烷基链羧酸、羧酸盐或酯类化合物；可自组装形成β‑sheet纳米纤维的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示；可靶向识别纤连蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。该多肽可靶向识别细胞外基质中的纤连蛋白并包载化疗药物，触发原位自组装，形成水不溶性纳米纤维，实现肿瘤细胞的细胞外基质剥夺及化疗药物的靶向递送，具有促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏的双重作用。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种纤连蛋白靶向多肽及其在促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏中的应用。

背景技术

肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内，其发病率呈逐年上升趋势。仅在2020年，肾癌确诊病例超过40万例，死亡病例超过17万例。肾细胞癌是最常见的肾癌类型，约占全部病例的90-95％，具有高转移率及化疗不敏感等特性，在确诊时约有30％的患者已发生转移。肾癌已经成为严重危害人类健康的突出问题。

细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)在生物体发育、组织修复及组织器官稳态调节中发挥重要作用。肿瘤组织中，细胞外基质与肿瘤细胞间的信号转导，在肿瘤的增殖、黏附、迁移、侵袭、耐药过程中发挥重要作用。失巢凋亡是指细胞脱离细胞外基质后发生的一种特殊的程序化死亡，被认为是抗肿瘤转移的一道生理屏障。然而部分肿瘤细胞与细胞外基质的黏附中获得了失巢凋亡抵抗特性，为肿瘤的远处转移提供了基础。此外，化疗是恶性肿瘤治疗的主要方式之一，肿瘤的获得性耐药严重限制了化疗的治疗效果，细胞粘附介导的耐药(CAM-DR)是肿瘤细胞获得性耐药的一种常见机制，受肿瘤细胞与ECM组分相互作用的高度调控。因此，通过抑制细胞外基质对肿瘤细胞的调控作用，对抑制肾癌进展及改善耐药方面具有重大意义。

纤连蛋白(Fibronectin,FN)是重要的细胞外基质组分，于肾癌组织中特异性高表达，在肿瘤的失巢凋亡抵抗及细胞黏附介导的药物抵抗中发挥关键调控作用。因此本发明构建了一种可靶向识别并结合纤连蛋白的多肽，命名为EDS(ECM deprivation system)，EDS可靶向识别细胞外基质中的纤连蛋白并包载化疗药物，触发原位自组装，形成水不溶性纳米纤维，有效抑制ECM中纤连蛋白与肿瘤细胞间信号通路，实现肿瘤细胞的细胞外基质剥夺及化疗药物的靶向递送，具有促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏的双重作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种纤连蛋白靶向多肽及其在促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，该多肽实现肿瘤细胞的细胞外基质剥夺及化疗药物的靶向递送，具有促进肿瘤失巢凋亡及化疗增敏的双重作用。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种纤连蛋白靶向多肽，所述多肽由具有包封化疗药物功能的疏水性六烷基化合物、可自组装形成β-sheet纳米纤维的氨基酸序列和可靶向识别纤连蛋白的氨基酸序列组合而成；

其中，所述疏水性六烷基化合物包括携带六烷基链羧酸、羧酸盐或酯类化合物；所述可自组装形成β-sheet纳米纤维的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述可靶向识别纤连蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。

优选的是，所述纤连蛋白靶向多肽的结构如下式I所示：

本发明还提供所述的纤连蛋白靶向多肽在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为有纤连蛋白特异性高表达的肿瘤，所述纤连蛋白靶向多肽具有抗肿瘤细胞增殖、转移以及促进肿瘤失巢凋亡的作用。

优选的是，所述肿瘤包括肾癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞癌。更优选的是，所述肿瘤为肾癌。