[发明专利]3-芳胺基-2-(磺胺苯甲酰胺基)环戊(己)烯羧酸衍生物及其制备方法及应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及3‑取代芳胺基‑2‑(4‑磺酰胺基苯甲酰胺基)环戊(己)‑1‑烯‑1‑羧酸衍生物及其制备方法及医药用途。化合物为通式(1)所示，通式中取代基如说明书所示；该类化合物在结构上具有磺胺，取代芳胺和游离羧基三个活性片段，可与碳酸酐酶II中的Zn²⁺和疏水区、亲水区形成配位键、范德华力和氢键等多种作用力，实现了抑制酶的催化活性，在作为抗青光眼药物方面具有潜在应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及3-取代芳胺基-2-(4-磺酰胺基苯甲酰胺基)环戊(己)-1-烯-1-羧酸衍生物及其制备方法及医药用途。

背景技术

碳酸酐酶(Carbonic anhydrases，CAs)是一类普遍存在于生物体内的含锌金属酶，它们主要是催化二氧化碳的可逆水合反应，而这一简单的反应是很多生理过程所必须的，如体内的气体交换、离子交换和维持细胞内外pH的平衡。其中，CAII在睫状上皮细胞中催化CO₂和H₂O最终生成HCO₃^-，透过腔膜分泌于房水，由于溶液中要保持电中性，Na⁺向房水增加，同时带动Cl^-向房水迁移，从而在房水形成高渗透压，这就促使水向房水流动，保持房水的离子平衡及其流量，而青光眼病人由于房水回流不畅而引起眼内压升高。CA II抑制剂可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成减少，从而减少HCO₃^-、Na⁺、Cl^-和水进入房水，使房水生成减少，起到降低眼压作用，临床上用于治疗青光眼。

CA II的催化域是抑制剂分子结合的关键区域，催化中心位于一个锥形腔内，这个空腔一直从蛋白质表面贯穿到中心，分为疏水区和亲水区两部分，Zn²⁺则位于这个空腔的最底部。对锌离子，亲水区和疏水区进行封闭和占据是将是CA II抑制剂开发的方向。现行大部分CA II抑制剂仅可与其中一个或两个活性位点结合，造成酶抑制活性不高的现象，进而需要获得一种能够同时结合锌离子、疏水区和亲水区的CA II抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于设计与合成3-取代芳胺基-2-(4-磺酰胺基苯甲酰胺基)环戊(己)-1-烯-1-羧酸衍生物及其制备方法及医药用途。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种3-芳胺基-2-(磺胺苯甲酰胺基)环戊(己)羧酸衍生物，化合物如通式(1)所示

通式中：

n＝1或2；

R₁选自H、羟基，未取代或被至少一个下述基团取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基，下述基团选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6炔基羰基；未取代或下述基团取代的硫酰胺基或酰胺基，其中取代硫酰胺基或酰胺基中所述氨基的下述基团选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6炔基羰基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、萘基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环、呋喃环，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、苄氧羰基、C1-6卤代烷基；