[发明专利]一种含噻唑-吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含噻唑‑吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，属于医药化学技术领域。通过使用2‑巯基‑4‑(4‑吡啶基)噻唑对截短侧耳素C‑14位侧链进行修饰，并进一步使用溴代烷烃进行季铵化，合成了一类未见报道的含噻唑‑吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。经初步生物活性测试表明该类含噻唑‑吡啶烷基季铵盐侧链截短侧耳素衍生物有较好的抗菌活性，特别是对抗耐药菌，其药效显著优于三种已上市的截短侧耳素类抗生素，这些结果显示出其在抗耐药菌药物开发中的重要价值，有潜力作为新型抗生素应用于感染性疾病的治疗。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含噻唑-吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

细菌对抗生素的耐药性正日益成为影响全球人口健康的巨大威胁，抗生素耐药性的传播速度比新发现的化合物进入临床的速度更快，已经造成了公共卫生危机。世界卫生组织(WHO)称，微生物的突变导致耐药性，从而使药物失效，由于在体内感染持续存在，增加了传播给他人的风险，全世界每年约有30％的人感染耐药性金黄色葡萄球菌而死亡。研究人员开发新型抗生素主要是对已经合成的抗生素进行化学修饰，就能得到“半合成”抗生素。其中截短侧耳素(Pleuromutilin)就已经被开发出了四种抗生素，该类化合物是一类作用机制独特且结构新颖的天然产物。截短侧耳素及其衍生物为耐药菌株(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和广泛耐药结核菌)的治疗带来了一缕希望。

杂环结构具有如高内吸性，低毒性和良好的抑菌性等独特的生物活性，常用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。其中吡啶杂环作为最重要的含氮杂环之一，近年来常常被运作抑菌药物研发的重要组成片段，如高效杀菌剂氟吡兰杀菌剂，并逐渐形成一大类特有的药物系列。

季铵盐为铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物，在水中能水解出季铵阳离子，对细菌表面细胞壁上的负电荷具有较强的吸附作用，能穿透细胞膜，使细胞内物质泄漏，阻碍细胞膜的半渗透作用，最终使蛋白质变性，杀死细菌细胞，因此具有良好的杀菌性。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含噻唑-吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，治疗感染性疾病。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种含噻唑-吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中：R为碳原子数为3-16的烷基中的一种或碳原子数为3-7的环烷基中的一种。

优选地，代表性化合物如下所示：

优选地，所述药学上可接受的盐为通式Ⅰ化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

本发明还公开了上述含噻唑-吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包含如下步骤：

1)以截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为原料反应得到中间体Ⅰ；

其中，中间体Ⅰ为

2)以步骤1)所得中间体Ⅰ与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑为原料，在碱性催化剂条件下加热反应并纯化，得到中间体Ⅱ；

其中，中间体Ⅱ为

3)以步骤2)所得的中间体Ⅱ与各种取代溴烷基反应，纯化，得到如通式Ⅰ所示结构的含噻唑-吡啶烷基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。