[发明专利]纯5-HT6 在审
| 申请号： | 202210321209.2 | 申请日： | 2016-08-03 |
| 公开（公告）号： | CN114642667A | 公开（公告）日： | 2022-06-21 |
| 发明（设计）人： | 罗摩克里希纳·尼罗吉;阿尼尔·卡巴里·欣德;普拉迪普·贾亚拉扬;戈皮纳德·比拉普涅尼;拉马萨斯特里·坎布汉帕蒂;文卡特斯瓦卢·贾斯蒂 | 申请（专利权）人： | 苏文生命科学有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/55 | 分类号： | A61K31/55;A61K31/496;A61P25/28;A61P25/18;A61P25/16;A61K31/445;A61K31/27 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 张福誉;张珊珊 |
| 地址： | 印度泰*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | ht base sub | ||
本发明涉及纯5‑HT6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合或作为其辅助的纯5‑HT6受体拮抗剂或其可药用盐，及其在治疗认知障碍中的用途。本发明还提供了含有所述组合的药物组合物。
本申请是申请号为201680085574.0的中国专利申请的分案申请，原申请是2016年8月3日提交的PCT国际申请PCT/IB2016/054673于2018年11月9日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合或作为其辅助的纯5-HT6受体(5-HT6R)拮抗剂或其可药用盐，及其在治疗认知障碍中的用途。本发明还涉及含有所述组合的药物组合物。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是全世界痴呆的最常见原因。过去以及对接下来几十年的未来预测中AD病例的数量呈指数上升预期将对发达经济体以及同样对发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。AD还给患者的家庭和社区带来了巨大的情感和经济负担。
目前已批准的用于AD的认知增强药物的清单并不长，并且在历史上一直集中于乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀(rivastigmine))。这些药物通过靶向乙酰胆碱酯酶(AChE)来抑制乙酰胆碱(ACh)水解成乙酸和胆碱。提高突触中的ACh水平可刺激胆碱能受体并促进记忆功能。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可暂时延缓AD中认知减退的进展，但其作用是适度的。ACh存在于中枢和外周神经系统二者中，AChEI产生与外周毒蕈碱型胆碱能受体相关的数种不良副作用，例如胃肠道紊乱、心动过缓和过度唾液分泌(Expert Opinion on DrugSafety，3，2004，425-440)。乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物的局限性在于其耐受性差、其效力不持久并且随着疾病的进展它们需要恒定的剂量滴定(Cochrane Database Systematic Reviews，2006，CD005593)，这导致显著的患者不依从。这些副作用的发生率和严重程度随着剂量的提高而提高，并且通常在治疗开始时或剂量提高后更明显。因此，对用于治疗认知障碍的替代疗法存在未满足的需求。
5-羟色胺6受体(5-HT6R)是GPCR家族的成员并且仅在脑中表达，特别是在与认知相关的区域，例如海马和额叶皮质(Molecular Pharmacology，1993，43，320-327)。5-HT6R的活化通常抑制胆碱能功能(British Journal of Pharmacology，1999，126，1537-1542)，而受体的阻断改善了认知功能。因此，5-HT6R可以是用于药理学干预以改善AD患者认知功能的可行靶标。由于5-HT6R仅位于中枢，因此认为5-HT6R拮抗剂将具有有限的外周副作用，包括通常与胆碱酯酶抑制剂相关的副作用。已经证明数种研究中的化合物对该受体的拮抗作用在动物模型中改善学习和记忆(CNSNeurological Disorders-Drug Targets，2004，3，59-79)。
由于阻断5-HT6R调节胆碱能活性，可能期望5-HT6R拮抗剂通过该治疗机制补充和/或增强认知功能。这继而可有助于降低副作用，具有更好的患者依从性并因此可长期施用。
本发明的化合物是纯5-HT6R拮抗剂，其相对于密切相关的血清素受体亚型具有高亲和力和非常高的选择性，并改善动物的学习和记忆。该数据支持以下假设：与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合使用所述化合物可增强患有认知障碍之患者的认知功能。此处提到的5-HT6R拮抗剂化合物描述于US7875605中，其通过引用并入本文。在上述专利中给出了这些化合物的制备。
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