[发明专利]5-羟基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备与应用

说明书

本发明的5‑羟基‑3‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其制备与应用，属于医药技术领域，具体为3‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,8H)‑三酮类化合物，其结构通式如式(I)所示：R₁为氢、C1‑C4烷基、卤素取代的C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、卤素取代的C1‑C4烷氧基、卤素、硝基、氨基或C1‑C4烷氨基；R₂为氢、C1‑C6烷基、C1‑C4烷基取代芳基、C1‑C4烷氧基、卤素取代的C1‑C4烷氧基或C1‑C6烷氨基；R₃为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C4烷基取代或未取代的苯基或苄基；本发明化合物的合成方法简便，适于工业化生产，生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及5-羟基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备与应用。

背景技术

影响丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF密码子600的突变是黑色素瘤中复发率最高的遗传变异之一。这些突变会激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的下游激酶MEK和ERK，从而增强细胞增殖和存活。BRAF^V600突变预测MAPK通路抑制剂敏感性的发现彻底改变了黑色素瘤的治疗方法。MAPK通路抑制剂，在80-90％的BRAF^V600突变黑色素瘤患者中取得了临床疗效。然而，在对MAPK通路抑制剂有反应的患者中，普遍获得耐药性。此外，10-20％的患者由于先天或内在抵抗并未产生反应。(Garcia JI,Zalba G,et al.Mamm Genome,1996,7(11):810-814.)

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是由三种高度保守的蛋白激酶串联而成，是脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过双重磷酸化激活。MAPK影响许多细胞过程，如增殖、肿瘤发生、发育和分化、细胞周期和细胞死亡。在哺乳动物细胞中发现了三种主要的MAPK级联：NK、p38和ERK级联，每个级联的基本结构都非常相似。MAPK通过磷酸化其底物而激活，在大多数情况下，底物是转录因子或另一种蛋白激酶。MAPK通过MAPKK在基序苏氨酸-X-酪氨酸的双重磷酸化激活，MAPKK本身在两个保守的丝氨酸残基处被MAPKKK激活。目前已上市的MAPK通路抑制剂小分子药物主要有：

曲美替尼(Trametinib)是一种口服小分子ATP非竞争性选择性MEK1和MEK2抑制剂。在临床前研究中，有效抑制磷酸化细胞外信号调节激酶(Perk)-1/2。对V600E和V600K突变患者同样有效，于2013年5月被FDA批准用于治疗BRAF突变转移性黑色素瘤。(Grimaldi.AM,Simeone E,Ascierto P A.Current Opinion in Oncology,2014,26(2):196-203.)

考比替尼(Cobimetinib)于2015年11月被FDA批准的第二种MEK抑制剂，作为单一药物或与vemurafenib联合治疗BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。通过FDA的优先审查计划，接受了为期6个月的快速审查，并获得了孤儿药指定。(Signorelli J,Gandhi AS.Annals of Pharmacotherapy,2016:146-153.)

发明内容

本发明的目的是提供一种5-羟基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备与应用，具体为5-羟基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮类化合物，相应的应用于于制备治疗或/和预防与B-Raf激酶，Ras/Raf/MEK/ERK信号通路、p38MAPK信号通路和JNK-SAPK信号通路等MAPK通路相关的肿瘤疾病药物方面，包括作为多靶点抑制剂在抗肿瘤方面的应用。

5-羟基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物，具体为如式I所所示的5-羟基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮类化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐；