[发明专利]一种治疗肝纤维化的小核酸药物

说明书

本发明公开了一种小核酸药物，首次发现了miR‑667‑5p可用于预防和/或治疗肝纤维化，通过抑制肝脏星状细胞的活性，显著抑制了肝纤维化标志物的表达水平，从而达到预防和/或治疗肝纤维化的效果，可作为预防和/或治疗肝纤维化的药物。本发明还提出了一种包含miR‑667‑5p的药物，可以单独治疗肝纤维化或与常用治疗肝纤维化药物联用协同治疗肝纤维化，均对肝纤维化相关指标的表达均具有明显的抑制作用，本发明提出的miR‑667‑5p应用于肝纤维化药物具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，具体涉及miR-667-5p在制备预防和/或治疗肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程，临床治疗十分困难。肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)活化并导致细胞外基质过量沉积，是肝纤维化发生的中心环节，抑制HSC活化或诱导HSC凋亡是治疗肝纤维化的关键。现有技术研究了多种针对HSC的治疗方法，如利用干扰素抑制HSC活化、利用霉菌代谢产物Gliotoxin促进HSC凋亡、利用血管紧张素转化酶抑制剂抑制HSC分泌胶原等，但疗效均不明显。这些方法虽有一定疗效，但副作用太大，无法应用于临床。

核酸药物的机制为作用于mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的目的。核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病。微小RNA(microRNA，miRNA)是一类长约21～22nt的内源性非编码调控RNA，可作用于靶mRNA导致其降解或抑制其翻译，对基因表达起重要的负性调控作用，参与体内如发育、细胞分化、细胞增殖、细胞死亡等众多重要的生物学进程。因此，开发新的治疗肝纤维化的小核酸药物是有必要的。目前，尚无研究表明miR-667-5p可作为肝纤维化治疗的靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供miR-667-5p在制备预防和/或治疗肝纤维化的药物中的新用途。

为此，本发明提出一种新的小分子核糖核酸miR-667-5p药物，通过体外HSC-T6细胞实验证实，miR-667-5p可有效抑制HSCs活化，并下调激活的HSC中肝纤维化标志物MMP2、collagen I和α-SMA的表达水平，显示出较好的防治肝纤维化潜力。

第一方面，本发明公开了miR-667-5p在制备预防和/或治疗肝纤维化的药物中的应用。

所述miR-667-5p的序列为SEQ ID NO.1所示：CGGUGCUGGUGGAGCAGUGAGCAC。

第二方面，本发明提出一种药物，所述药物包含药学上可接受的载体及miR-667-5p。

在本发明的一些实施例中，所述药物中还包含联用药物，所述联用药物包括马洛替酯、秋水仙碱中的至少一种。

优选地，所述肝纤维化治疗药物为马洛替酯。

优选地，所述药学上可接受的载体包括脂质体、纳米颗粒。

优选地，所述药物的给药方式包括口服、静脉注射。

第三方面，本发明还提出一种在动物模型中发掘和研究肝纤维化治疗机制的方法，所述方法包括以针对miR-667-5p的作用靶点进行研究高通量测序和/或基因芯片分析。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

核酸药物在研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发，生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、副作用小、药效持久、临床开发成功率高等优势。