[发明专利]NAMPT抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗组织缺血再灌注损伤中的药物中的应用

说明书

本发明公开了NAMPT抑制剂和NAMPT基因在制备预防、缓解和/或治疗组织缺血再灌注损伤中的药物中的应用。本发明通过实验证实调控NAMPT活性能够切实影响巨噬细胞极化，NAMPT为影响巨噬细胞极化的关键基因，经动物实验验证调控NAMPT活性能够减轻小鼠肝缺血再灌注损伤；为开发新的预防、缓解和/或治疗组织缺血再灌注损伤的药物提供新的思路。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及NAMPT抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗组织缺血再灌注损伤中的药物中的应用。

背景技术

缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)是肝移植术过程中伴随的病理生理过程，是影响肝脏功能，导致肝脏功能障碍甚至肝脏功能衰竭的关键因素。

线粒体作为能量代谢的核心场所在巨噬细胞的免疫代谢中发挥重要作用，其代谢途径决定了巨噬细胞极化后的状态。能否通过调控线粒体功能使巨噬细胞向抑制炎症方向极化具有潜在研究价值。

沉默信息调节转录因子3(Silencing information regulating transcriptionfactor 3,SIRT3)是主要定位于哺乳动物细胞线粒体基质，作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)依赖的去乙酰化酶，它主要通过修饰线粒体内约70％的蛋白来调节其功能。其能激活肝脏激酶B1(liver kinase B1,LKB1)使其处于磷酸化状态，后者进而磷酸化激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)，活化的AMPK又通过磷酸化活化环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-responseelement binding protein,CREB)，最终上调了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferators activated receptor γcoactivator-1α,PGC-1α)表达；同时PGC-1α又可介导雌激素相关受体α(estrogen-related receptor,ERRα)与SIRT3启动子区域的序列基元(sequence motif)结合进一步促进SIRT3基因表达来形成正反馈弧。

烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT)作为补救合成途径(salvage pathway)的限速酶，是决定哺乳动物细胞内NAD水平的关键分子。NAMPT的表达丰度与细胞内NAD含量及SIRT3活性成正相关。

目前，已有大量的研究深入阐明IRI的发生机制，认为由肝脏巨噬细胞介导的过度炎症反应是IRI过程中的重要因素。肝脏中的巨噬细胞可依据功能不同分为M1和M2型巨噬细胞，可分别通过分泌促炎、抗炎因子双向调控无菌性炎症，在触发、维持及改善肝脏IRI中起关键作用。免疫代谢(Immunometabolism)主要研究免疫与代谢在生理及疾病中的相互影响。体内复杂的细胞微环境对免疫细胞的代谢反应会产生重要影响从而决定免疫细胞的命运。

发明内容

本发明的发明人在研究过程中发现NAMPT在缺血再灌注损伤中高表达，认为NAMPT可能是潜在的能够调控缺血再灌注损伤基因，发明人经过深入研究证实调控NAMPT活性能够减轻小鼠肝缺血再灌注损伤。基于此，本发明保护如下技术方案：

NAMPT抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗组织缺血再灌注损伤中的药物中的应用。

在上述技术方案中，所述组织为肝。

在上述技术方案中，所述NAMPT抑制剂为FK866。

在上述技术方案中，NAMPT抑制剂通过调控巨噬细胞极化达到预防、缓解和/或治疗炎症的作用。

在上述技术方案中，NAMPT抑制剂通过PARP1通路调控巨噬细胞极化。

本发明还保护：