[发明专利]雷公藤甲素衍生物在制备治疗肿瘤耐药药物中的应用、治疗与肿瘤耐药相关的药物组合物

说明书

本发明属于肿瘤药物制备技术领域，具体涉及雷公藤甲素衍生物在制备治疗与肿瘤耐药相关药物中的应用、治疗与肿瘤耐药相关的药物组合物。本发明提供雷公藤甲素衍生物在制备治疗与肿瘤耐药相关药物中的应用，所述雷公藤甲素衍生物具有式1所示结构通式。本发明首次公开了新雷公藤衍生物在诱导肿瘤耐药细胞凋亡和自噬方面的作用以及两者之间的关系，雷公藤衍生物可以靶向PARP1/CHK1，抑制耐药CDC25A蛋白表达，激活阻滞在G0期耐药细胞，增强药物的敏感性，靶向抑制CDC25A蛋白表达，使药物作用后的细胞从G1期进入S期。与此同时抑制耐药细胞的DNA损伤修复，增强细胞的自噬性死亡。

技术领域

本发明属于肿瘤药物制备技术领域，具体涉及雷公藤甲素衍生物在制备治疗肿瘤耐药药物中的应用、治疗与肿瘤耐药相关的药物组合物。

背景技术

肿瘤多药耐药(multi-drug resistance,MDR)所导致的癌症化疗失败，依旧是目前肿瘤治疗中存在的难点。MDR可分为两种类型，一些药物虽然对肿瘤早期具有良好的治疗效果，但在后期治疗中产生耐药，称之为获得性耐药；而在另一方面，在开始使用该药物时就表现出抗药性称为原发性耐药。肿瘤多药耐药发生的机制十分复杂，进一步研究发现肿瘤多药耐药与肿瘤细胞自噬、周期调控与DAN损伤修复有关。虽然针对MDR，已经成功开发了三代靶向三磷酸腺苷结合盒转运体(ATP Binding Cassette Transporter,ABC)的抑制剂，也有MDR调节剂、化学增敏剂、多功能纳米载体和RNA干扰等方法可有效逆转MDR，但是由于肿瘤多药耐药机制的复杂性，MDR依然是肿瘤治疗中面临的难题。

目前已经证实抑制或者诱导自噬的植物小分子药物包括水飞蓟宾(Silibinin)、黄连素(Berberine)、喜树碱(Camptothecin)、葫芦素(Cucurbitacin)、粗糠紫苦素(Rottlerin)、天冬酰胺(Aspalathin)等通过抑制mTOR活性促进自噬起始；紫杉醇(Paclitaxel)、人参皂苷(Ginsenoside)、小檗碱(Berberine)、γ生育三烯酚(γ-Tocotrienol)、大蒜素(Alicin)、木犀草素(Luteolin)、熊果酸(Ursolic acid)和辣椒素(Capsaicin)，这些分子可以靶向Beclin1诱导自噬。但是与这些植物分子相比，雷公藤甲素表现出不同的自噬诱导效应，雷公藤甲素通过刺激白血病、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和神经母细胞瘤细胞系自噬诱导细胞死亡。例如通过激活mTOR/Erk/p38 MAPK信号通路并调节Bax和caspase-3，从而在MCF-7细胞中诱导caspase蛋白级联反应和自噬共同促进肿瘤细胞死亡。然而，雷公藤甲素通过诱导靶向自噬的PI3K/Akt、mTOR、p38、MAPK、p53和Foxo3a蛋白途径，诱导人宫颈癌细胞的保护性自噬。雷公藤甲素诱导胶质瘤细胞的自噬可通过激活ROS/JNK和抑制Akt/mTOR信号通路来调节细胞凋亡和自噬。但目前雷公藤甲素衍生物在肿瘤耐药细胞中研究还属于空白。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了雷公藤甲素衍生物在制备治疗肿瘤耐药药物中的应用、治疗与肿瘤耐药相关的药物组合物。本发明中，雷公藤甲素衍生物能够直接靶向CHK1/2/CDC25A蛋白双靶点调控，诱导肿瘤耐药细胞自噬和周期阻滞，抑制耐药蛋白ABCG2表达，具有药效强，作用靶点新，药物毒性低的特点。

为了解决上述技术问题，本发明提供了雷公藤甲素衍生物在制备治疗与肿瘤耐药相关药物中的应用，所述雷公藤甲素衍生物具有式1所示结构通式：

所述式1中，R₁、R₂、R₃和R₄独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；