[发明专利]一种制备碘帕醇中间体的改进方法

说明书

本发明属于医药合成领域，具体的提供了一种制备碘帕醇中间体的改进方法，所述方法为将式III化合物在有机膦和DMAP的共同催化作用下得到碘帕醇中间体式IV化合物。本发明的技术方案可以得到高纯度，高收率的中间体式IV化合物，其可以实现定量反应，反应干净彻底，无原料剩余，且纯度可以达到99.1％，彻底避免了杂质1化合物的生成。除此之外，利用该中间体式IV化合物可以制备得到高纯度，高收率的碘帕醇，这就使得该技术方案更合适扩大工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体地，本发明提供了一种制备碘帕醇中间体的改进方法，其中包括使用有机膦和DMAP共同作为催化剂。

背景技术

在运用X射线透视进行医学诊断的过程中，人体组织结构中有相当一部分，若只依靠它们本身的密度与厚度差异是不能够清晰显示的，因此必须引入造影剂以达到清晰成像的目的。造影剂能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差，使得这种细节可见，进而可以确保诊断准确。

造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，这些衍生物呈现了不同的结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原子数的原子(例如碘或钡)，这是因为X射线的频谱，正适合钡原子和碘原子的吸收频谱，因此这两种元素可以在X射线透视成像中形成高密度阴影。

碘帕醇是在X射线诊断领域中得到广泛应用的一种化合物，其由意大利Bracco公司开发，1981年首次在意大利上市，商品名为碘必乐，1985年12月31日FDA批准在美国上市。它是一种非常优良的非离子型X射线造影剂，现在已广泛应用于临床。

碘帕醇的化学名称为(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧化丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，分子式为C₁₇H₂₂I₃N₃O₈，其主要的合成路线如下式所示：

其中式IV化合物是合成碘帕醇的关键中间体，生成该化合物的目的在于避免由式III化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯直接反应时引入这一手性基团会导致式III化合物上羧酰胺基取代基上更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯手性反应物的大量浪费，因此生成式IV化合物中间体是非常重要的。它主要是由式III化合物经过与酸酐反应得到的，对于当前该步反应生成式IV化合物的方法有很多种。

WO2000050385A1和CN1478068A分别公布了使用合适的酰化剂，诸如乙酸酐反应以保护式III化合物的羟基，防止其在接下来的反应中与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应，但是该方法需要使用过量的乙酸酐，且其在混合物中的存在不适用于接下来的反应步骤。而且会不可避免地生成杂质1化合物，结构式如下所示，

该杂质的生成造成了该步反应的收率低，纯度低，进而不利于后续的反应进行。除此之外，该杂质的生成也会导致最终合成的碘帕醇难以达到药用级别。因此，寻求更加合理的反应试剂和条件，对于大规模工业化生产式IV化合物中间体以及碘帕醇本身都具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的是在于克服现有技术中的不足，提供一种制备碘帕醇中间体式IV化合物的方法，该方法可以获得高收率和高纯度的中间体式IV化合物，进而提高碘帕醇整个合成工艺的效率。

根据上述发明目的，本发明人尝试对由式III化合物和乙酸酐反应得到碘帕醇中间体式IV化合物的反应步骤进行研究，本发明人惊奇的发现，当使用有机膦和DMAP(4-二甲氨基吡啶)共同作为催化剂时，该步反应非常彻底，无原料剩余，可以实现定量的转化，纯度也可以达到99.1％，且彻底避免杂质1化合物的生成。

为实现本发明的目的，提供了如下实施方案: