[发明专利]一种DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备治疗卵巢癌药物中的应用

说明书

本发明涉及一种DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备治疗卵巢癌药物中的应用，有增效、逆转耐药作用，具有显著的效果。

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及一种DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备治疗卵巢癌药物中的应用。

背景技术

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，70％的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为手术联合以铂类为基础的化疗。虽然，大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70％的患者在3年内复发，部分患者会经历多次复发，且复发间歇期越来越短，5年生存率只有40％左右。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备治疗卵巢癌药物中的应用。

本发明的一种DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备治疗卵巢癌药物中的应用。

本发明的一种所述DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备治疗BRCA野生型卵巢癌药物中的应用。

本发明的一种所述DLL4抑制剂联合PARP抑制剂在制备协同治疗BRCA野生型卵巢癌药物中的应用。

本发明的一种DLL4在制备治疗BRCA卵巢癌药物的增敏剂或逆转耐药剂中的应用。

所述DLL4抑制剂为DLL4为靶标的抑制剂。

DLL4基因增强PARP抑制剂的敏感性。

所述药物为的制剂剂型包括口服液、胶囊剂、油滴剂、粉剂、片剂或注射剂。

有益效果

本发明中表明敲低Delta样配体(DLL4)基因能显著增加卵巢癌PARP抑制剂的敏感性，DLL4抑制剂联合PARP抑制剂作为新的多靶点联合治疗药物，有增效、逆转耐药作用、两者联合应用有增效作用，具有显著的效果。

附图说明

图1为CRISPR/cas9初步筛选PARP抑制剂(尼拉帕利)耐药相关基因；A:SKOV3-GeCKO细胞系构建成功；B:CRISPR/cas9筛选模式图；C：DNA凝胶示PCR产物位置正确；

图2为CRISPR/cas9文库阴性筛选结果。A，RIGER分析图，排名靠前的基因，包括MRGBP、KPNA3、DLL4、USP47、POLD1、BRD2等；B，气泡图，差异大的基因已被标注出来；

图3为qPCR验证各个候选基因的siRNA敲除效率；

图4中A-F为CCK-8验证干扰候选基因后SKOV3细胞对PARP抑制剂尼拉帕利敏感性变化；

图5为DLL4在卵巢癌中表达升高。A，realtime PCR检测13例正常卵巢组织和27例卵巢癌组织中DLL4的mRNA水平；B，western blot检测5例正常卵巢组织和5例卵巢癌组织中DLL4的蛋白水平；C，qPCR检测7株卵巢癌细胞系中DLL4 mRNA表达水平；D，Western blot检测7株卵巢癌细胞系中DLL4蛋白表达水平。N代表正常的卵巢；T代表卵巢癌；