[发明专利]一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用

说明书

本发明涉及一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用，所述治疗急性髓系白血病的药物包括NHE1抑制剂HMA。本发明创造性地发现NHE1抑制剂HMA能够显著抑制急性髓系白血病的进展，作为一种治疗急性髓系白血病的药物进行使用，丰富了急性髓系白血病的治疗策略。还涉及一种治疗急性髓系白血病的药物组合物，包括HMA与化疗药物，本发明证实HMA与化疗药物联用，一方面能增强化疗药物对AML细胞的杀伤作用；另一方面，能减少化疗药物剂量，减轻化疗药物对人体的毒副作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及NHE1抑制剂HMA的药物新用途，具体涉及一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用。

背景技术

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一组由未成熟髓系原始细胞克隆性增殖引起的高度异质性的血液系统恶性肿瘤性疾病，目前AML的治疗方法有限，诱导化疗仍是标准的治疗方法，尽管一些患者对诱导化疗有反应，但难治性疾病和复发是治疗失败的主要原因。此外，老年患者的治疗效果更差，中位生存期仅为5-10个月。自2017年以来，已有几种用于AML治疗的新药获得了FDA的批准，其中包括BCL2特异性抑制剂维奈托克(Venetoclax，VEN)。然而，临床上对维奈托克的获得性耐药是一个存在的问题。因此，探索新的治疗方法以获得更有效的AML治疗方法至关重要。

CN110678201A公开了用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或小淋巴细胞性淋巴瘤的抗CD19抗体和维奈托克。根据特定的治疗模式，向患有非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和/或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的患者施用抗CD19抗体、尤其是MOR00208和维奈托克，以减轻治疗相关的肿瘤溶解综合征。

CN112533604A公开了一种治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含多个AZD2811纳米颗粒和维奈托克，其中AZD2811纳米颗粒的制备公开于国际申请公开号WO 2015/036792中。研究表明，与任一单独药剂相比，AZD2811纳米颗粒和维奈托克的组合显示出显著增强的组合功效。

细胞内pH稳态是肿瘤发展的一个重要因素。与正常组织不同，肿瘤细胞呈现出相反的pH梯度，即细胞内pH(pHi)偏碱性，以有利于侵袭和转移。胞质碱化依赖于钠-氢交换器(NHEs)等离子转运体。NHE1是表达最广泛的NHE家族成员，NHE1升高已成为实体瘤(如胶质瘤和乳腺癌)的肿瘤发生和预后的标志。因此，诱导细胞酸化成为肿瘤治疗的新方法。最早被广泛使用的NHE1抑制剂是阿米洛利的衍生物，称为吡嗪基胍型抑制剂。其中，5-N,N(hexamethylene)amiloride(HMA)的效应最强。已有研究证实了HMA在治疗乳腺癌中的有效性，然而由于实体肿瘤与血液肿瘤具有明显的异质性，HMA在AML中的作用仍有待研究。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供NHE1抑制剂HMA的药物新用途，具体涉及一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的药物，所述治疗急性髓系白血病的药物包括NHE1抑制剂HMA，所述HMA的化学式如下所示：

本发明创造性地发现NHE1抑制剂HMA能够显著抑制急性髓系白血病(AML)的进展，作为一种治疗急性髓系白血病的药物进行使用，本发明基于AML细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了NHE1抑制剂HMA在AML细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，对AML病人的原代细胞具有杀伤作用，可以在体内有效地抑制AML的进展，丰富了急性髓系白血病的治疗策略。

优选地，所述治疗急性髓系白血病的药物还包括药用辅料，所述药用辅料包括载体材料、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂或色素中的任意一种或至少两种的组合。