[发明专利]毛萼内酯素B衍生物及其药物组合物与抗新冠肺炎的应用

说明书

本发明公开了毛萼内酯素B衍生物及其药物组合物与抗新冠肺炎的应用，属于药物技术领域。本发明的毛萼内酯素B衍生物可在酶水平上抑制新冠病毒(SARS‑CoV‑2)3CLsupgt;pro/supgt;的活力，在细胞水平上抑制SARS‑CoV‑2病毒复制，减少细胞培养物中SARS‑CoV‑2核酸载量，可作为药物用于治疗相关的疾病。可用于制备SARS‑CoV‑2 3CLsupgt;pro/supgt;抑制剂，所述的SARS‑CoV‑2 3CLsupgt;pro/supgt;蛋白为新冠病毒3CL蛋白酶（主蛋白酶）；用于制备治疗SARS‑CoV‑2感染引起的疾病的药物；用于制备治疗单纯性感染、肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克病的药物中；用于制备治疗严重急性呼吸道感染、发热、咳嗽、咽痛的药物。本发明的制备方法易于操作，收率高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，本发明涉及毛萼内酯素B衍生物及其药物组合物，以及它们在制备治疗SARS-CoV-2感染引起的疾病的药物中的应用。

背景技术

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是此前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2编码4种结构蛋白和16种非结构蛋白，为识别潜在药物靶点提供了多个靶点。在非结构蛋白中，SARS-CoV-2 3CL^pro是病毒生命周期中必不可少的蛋白酶，并且在人体细胞中没有密切相关的同源蛋白，使其成为有吸引力的药物靶点。

毛萼内酯素B的14位羟基取代衍生物具有新型骨架类型及全新的结构。现有报道中未见有毛萼内酯素B衍生物的结构及抗SARS-CoV-2的报道。

发明内容

本发明目的是提供毛萼内酯素B衍生物及其药物组合物，和它们在制备治疗SARS-CoV-2感染引起的疾病的药物中的应用。本发明通过创造性的研究发现毛萼内酯素B衍生物对SARS-CoV-2 3CL^pro具有抑制活力及抑制SARS-CoV-2在细胞中的病毒载量，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有潜在的治疗效果。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式所示的毛萼内酯素B衍生物，

根据所述的毛萼内酯素B衍生物，其中R为以下官能团:

本发明同时提供了毛萼内酯素B衍生物的制备方法，该方法以毛萼内酯素B为起始原料，通过酯化反应得到毛萼内酯素B衍生物，

该方法包括如下步骤：氩气保护下，将毛萼内酯素B溶解在0.1～0.5mL的二氯甲烷中，加入EDCI及DMAP，将反应置于室温中反应1～12个小时，TLC检测反应完全后，饱和NaHCO₃淬灭，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤、无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化或经过制备纯化，分离得到毛萼内酯素B衍生物。

本发明还提供了毛萼内酯素B衍生物在制备SARS-CoV-2 3CL^pro抑制剂中的应用，所述的SARS-CoV-2 3CL^pro蛋白为新冠病毒3CL蛋白酶(主蛋白酶)；

在制备治疗SARS-CoV-2感染引起的疾病的药物中的应用；

在制备治疗单纯性感染、肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克病的药物中的应用；